FUROSEMIDE AUROBINDO ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Furosemide Aurobindo Italia 500 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di furosemide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 51 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse non rivestite, gialle, circolari, biconvesse, di circa 13 mm, con impresso “F” e “500” su un lato e sezione a quattro sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali o in quarti.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Furosemide Aurobindo Italia è indicato come diuretico esclusivamente nei pazienti con filtrazione glomerulare gravemente ridotta (glomerular filtration rate (GFR) < 20 mL/min).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per uso orale. Il dosaggio deve essere regolato individualmente, principalmente in base alla risposta al trattamento. Deve essere sempre utilizzata la dose minima efficace. Adulti La dose iniziale è di 250 mg di furosemide. Nei pazienti con insufficienza renale cronica la dose deve essere attentamente titolata al fine di risolvere gradualmente l’edema: se non si ottiene una diuresi soddisfacente, la dose può essere aumentata di 250 mg alla volta ad intervalli di 4-6 ore fino ad una dose massima di 1 000 mg. È necessario monitorare lo stato di idratazione del paziente e gli elettroliti sierici e valutare periodicamente la risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità della malattia. Popolazione pediatric

La dose da 500 mg non è raccomandata per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia: altre forme farmaceutiche/dosaggi potrebbero essere più appropriati per la somministrazione in questa popolazione. Pazienti con compromissione epatica Si raccomanda una cauta titolazione fino al raggiungimento della risposta desiderata (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Anziani Si raccomanda una cauta titolazione fino al raggiungimento della risposta desiderata. Modo di somministrazione Somministrazione orale: la compressa deve essere deglutita intera, senza masticarla, senza cibo e con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • I pazienti con allergia ai sulfonamidi (ad esempio antibiotici sulfonamidici e sulfoniluree) possono manifestare sensibilità crociata alla furosemide. • Insufficienza renale con oliguria o anuria, che non risponde alla furosemide. • Precoma o coma, associato a encefalopatia epatica. • Ipokaliemia. • Iponatriemia. • Ipovolemia o disidratazione. • Primo trimestre di gravidanza e donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6). • Malattia di Addison. • Intossicazione da glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, digitossina).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Furosemide Aurobindo Italia deve essere utilizzato solo nei pazienti con filtrazione glomerulare gravemente ridotta, altrimenti vi è il rischio di perdite eccessive di liquidi ed elettroliti. È necessario assicurare a diuresi. Nei pazienti con ostruzione parziale del flusso urinario (ad esempio in pazienti con svuotamento vescicale compromesso, iperplasia prostatica o restringimento uretrale), un’aumentata produzione di urina può provocare o aggravare i disturbi. Pertanto, questi pazienti richiedono un attento monitoraggio, soprattutto durante le fasi iniziali del trattamento. Come per tutti i diuretici, è consigliabile iniziare il trattamento della cirrosi epatica e dell’ascite in ospedale, per poter intervenire adeguatamente qualora durante la diuresi si manifestasse una tendenza al coma epatico. Il trattamento con Furosemide Aurobindo Italia richiede controlli medici regolari. In particolare, è richiesto un monitoraggio attento in: • Pazienti con ipertensione. • Pazienti a rischio di un calo significativo della pressione arteriosa, ad esempio pazienti con stenosi significativa delle arterie coronarie o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello. • Pazienti in cui il diabete latente può diventare manifesto o in cui il fabbisogno di insulina dei pazienti diabetici può aumentare. Interrompere la furosemide prima di un test di tolleranza al glucosio. • Pazienti con gotta. I livelli sierici di acido urico tendono ad aumentare durante il trattamento con furosemide e occasionalmente può verificarsi un attacco acuto di gotta. • Malattia surrenalica (vedere paragrafo 4.3 - controindicazione nella malattia di Addison). • Pazienti con sindrome epatorenale, ad esempio con insufficienza renale funzionale associata a grave malattia epatica.

3 • Ostruzione delle vie urinarie (ad esempio ipertrofia prostatica, idronefrosi, stenosi dell’uretere). • Pazienti con ipoproteinemia, ad esempio associata a sindrome nefrosica (l’effetto della furosemide può essere indebolito e la sua ototossicità potenziata). La dose deve essere attentamente titolata. • Neonati prematuri (possibile sviluppo di nefrocalcinosi/nefrolitiasi); è necessario eseguire l’ecografia renale e monitorare la funzionalità renale. Nei pazienti trattati con furosemide può verificarsi ipotensione sintomatica con conseguenti capogiri, svenimenti o perdita di coscienza, in particolare negli anziani, nei pazienti che assumono altri farmaci che possono causare ipotensione e nei pazienti affetti da altre condizioni mediche che comportano rischi di ipotensione. Durante la terapia con furosemide, è generalmente raccomandato un monitoraggio regolare del sodio, del potassio e della creatinina sierici; un monitoraggio particolarmente attento è richiesto nei pazienti ad alto rischio di squilibri elettrolitici o in caso di significativa perdita aggiuntiva di liquidi (ad esempio a causa di vomito, diarrea o sudorazione intensa). Nonostante l’uso di furosemide solo raramente conduca ad ipokaliemia, è raccomandata una dieta ricca di potassio (patate, banane, arance, pomodori, spinaci e frutta secca). Talvolta può anche essere necessaria un’adeguata correzione del dosaggio del medicinale. È inoltre consigliabile effettuare controlli regolari della glicemia, della glicosuria e, se necessario, del metabolismo dell’acido urico. Somministrazione concomitante con risperidone Negli studi clinici controllati con placebo su risperidone in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide più risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75-97 anni) rispetto ai pazienti trattati con solo risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70-96 anni) o solo furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67-90 anni). L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici utilizzati a basso dosaggio) non è stato associato a risultati simili. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questo risultato, né è stato osservato alcun pattern correlabile alla causa del decesso. Tuttavia, prima di decidere l’uso di questa associazione, deve essere esercitata cautela e si devono considerare i rischi e i benefici di questa combinazione o del trattamento concomitante con altri potenti diuretici. Non è stato osservato un aumento dell’incidenza di mortalità tra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con risperidone. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è risultata un fattore di rischio complessivo per la mortalità e pertanto deve essere evitata nei pazienti anziani con demenza (vedere paragrafo 4.3). Esiste la possibilità di un’esacerbazione o di un’attivazione del lupus eritematoso sistemico. Da usare sotto diretti controllo medico. Furosemide Aurobindo Italia non modifica i valori della pressione arteriosa nei pazienti normotesi, mentre è ipotensivo nei pazienti ipertesi; nelle forme gravi di ipertensione è consigliabile il trattamento in associazione con altri presidi. Grazie alla sua elevata riserva terapeutica, la furosemide può indurre un aumento significativo della saluresi anche in situazioni cliniche in cui altre misure diuretiche risultano inefficaci (grave compromissione renale, ipoalbuminemia, acidosi metabolica). La somministrazione di furosemide può portare a risultati positivi nei test antidoping. Inoltre, l’uso di furosemide come sostanza dopante può mettere a rischio la salute.

Eccipienti: Furosemide Aurobindo Italia contiene sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Furosemide Aurobindo Italia contiene lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazione con il cibo Il modo e il livello in cui l’assorbimento della furosemide è influenzato dall’assunzione di cibo sembrano dipendere dalla forma farmaceutica. Si raccomanda di somministrare le forme orali di furosemide a stomaco vuoto. Associazioni non raccomandate In casi isolati, la somministrazione endovenosa di furosemide entro 24 ore dall’assunzione di cloralio idrato può causare rossore, attacchi di sudorazione, irrequietezza, nausea, aumento della pressione sanguigna e tachicardia. Pertanto, l’uso concomitante di furosemide e cloralio idrato non è raccomandato. Furosemide può potenziare l’ototossicità degli aminoglicosidi e di altri farmaci ototossici. Poiché ciò può portare a danni irreversibili, questi farmaci devono essere utilizzati in concomitanza con la furosemide solo in caso di necessità cliniche evidenti. Precauzioni d’uso Esiste il rischio di effetti ototossici in caso di somministrazione concomitante di cisplatino e furosemide. Inoltre, la nefrotossicità del cisplatino può essere aumentata se la furosemide non viene somministrata a basse dosi (ad es. 40 mg in pazienti con funzionalità renale normale) ed in presenza di unbilancio idrico positivo, quando la furosemide viene utilizzata per ottenere una diuresi forzata durante il trattamento con cisplatino. La somministrazione orale di furosemide e di sucralfato devono essere distanziate di almeno di 2 ore, perché il sucralfato riduce l’assorbimento della furosemide dall’intestino, riducendone così l’effetto. Furosemide riduce l’escrezione dei sali di litio e può causare un aumento dei livelli sierici di litio, con conseguente aumento della tossicità del litio, incluso un aumento del rischio di effetti cardiotossici e neurotossici del litio. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di litio nei pazienti trattati con questa associazione. I pazienti in trattamento con diuretici possono presentare ipotensione severa e deterioramento della funzionalità renale, inclusi casi di insufficienza renale, in particolare quando un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore) o un antagonista del recettore dell’angiotensina II viene somministrato per la prima volta o la prima volta in cui lo si usa ad un dosaggio aumentato. Si deve valutare l’interruzione temporanea della somministrazione di furosemide o almeno la riduzione della dose di furosemide per tre giorni prima dell’inizio del trattamento con un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II, o prima di aumentarne la dose. Risperidone: deve essere esercitata cautela e si devono considerare i rischi e i benefici della combinazione o del trattamento concomitante con furosemide prima di decidere l’uso di questa associazione. Vedere paragrafo 4.4 per l’aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza trattati contemporaneamente con risperidone. Levotiroxina: dosi elevate di furosemide possono inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto e ciò può quindi portare ad un iniziale aumento transitorio degli ormoni tiroidei liberi, seguito da una diminuzione complessiva dei livelli totali di ormoni tiroidei. Il significato clinico di questa interazione non è noto. I livelli di ormoni tiroidei devono essere monitorati.

Da considerare con attenzione La somministrazione concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’acido acetilsalicilico, può ridurre l’effetto della furosemide. Nei pazienti con disidratazione o ipovolemia, i FANS possono causare insufficienza renale acuta. La tossicità dei salicilati può essere aumentata dalla furosemide. Un’attenuazione dell’effetto della furosemide può verificarsi in seguito alla somministrazione concomitante di fenitoina. Gli effetti dannosi dei farmaci nefrotossici possono essere aumentati. La somministrazione di corticosteroidi, carbenoxolone e dosi elevate di liquirizia, nonché l’uso prolungato di lassativi può aumentare il rischio di ipokaliemia. Alcune alterazioni elettrolitiche (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia) possono aumentare la tossicità di alcuni altri farmaci (ad esempio preparati digitalici e farmaci che inducono la sindrome del prolungamento dell’intervallo QT). In caso di somministrazione concomitante di furosemide e agenti antipertensivi, diuretici o altri farmaci con potenziale effetto ipotensivo, è possibile che si verifichi una caduta più pronunciata della pressione arteriosa. Probenecid, metotrexato e altri farmaci che, come la furosemide, vanno incontro ad una significativa secrezione tubulare renale possono ridurre l’effetto della furosemide. Al contrario, la furosemide può ridurre l’eliminazione renale di questi farmaci. In caso di trattamento con alte dosi (in particolare, sia di furosemide che degli altri farmaci), ciò può portare a un aumento dei livelli sierici e a un aumento del rischio di effetti avversi dovuti alla furosemide o ai farmaci concomitanti. Gli effetti dei farmaci antidiabetici e dei simpaticomimetici che aumentano la pressione sanguigna (ad es. adrenalina, noradrenalina) possono essere ridotti. Gli effetti dei miorilassanti tipo curaro o della teofillina possono essere aumentati. Nei pazienti in trattamento con furosemide e dosi elevate di alcune cefalosporine può svilupparsi una compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di ciclosporina A e furosemide è associato a un aumento del rischio di artrite gottosa secondaria a iperuricemia indotta da furosemide e alla compromissione dell’escrezione renale di urato da parte della ciclosporina. Nei pazienti ad alto rischio di nefropatia da radiocontrasto trattati con furosemide è stata riscontrata una maggiore incidenza di deterioramento della funzionalità renale dopo aver ricevuto radiocontrasto rispetto ai pazienti ad alto rischio che hanno ricevuto solo idratazione per via endovenosa prima di ricevere radiocontrasto. Inibitori della renina: l’aliskiren riduce la concentrazione plasmatica di furosemide somministrata per via orale. Un effetto ridotto della furosemide potrebbe essere osservato nei pazienti trattati sia con aliskiren che con furosemide orale; si raccomanda di monitorare l’eventuale riduzione dell’effetto diuretico e di aggiustare la dose di conseguenza.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Furosemide deve essere utilizzata in gravidanza solo per brevi periodi, se assolutamente necessario, poiché attraversa la placenta. La furosemide non deve essere somministrata durante il primo trimestre di gravidanza. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, furosemide può essere utilizzata, ma sol

6 in presenza di evidenti necessità ciniche. Il trattamento durante gli ultimi due trimestri di gravidanza richiede il monitoraggio della crescita fetale. Allattamento Furosemide viene escreta nel latte materno e inibisce la lattazione. Pertanto, furosemide non deve essere somministrata alle donne che allattano. In caso contrario, l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcune reazioni avverse (ad esempio una imprevista e grave diminuzione della pressione sanguigna) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio, guida di veicoli o utilizzo di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono derivate da dati di letteratura relativi a studi in cui la furosemide è stata utilizzata in un totale di 1 387 pazienti, a qualsiasi dosaggio e per qualsiasi indicazione. Quando la categoria di frequenza per la stessa ADR era diversa, è stata selezionata la categoria di frequenza più elevata. Nella tabella seguente, la frequenza delle reazioni avverse è riportata secondo la seguente convenzione: Molto comune: ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; non comune ≥ 1/1 000, < 1/100; raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000; molto raro < 1/10 000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dati disponibili). Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Emoconcentrazione Non comune Trombocitopenia Raro Leucopenia, eosinofilia Molto raro Anemia aplastica, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Raro Gravi reazioni anafilattiche o anafilattoidi (ad esempio shock) Non nota Esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Alterazioni elettrolitiche (anche sintomatiche), disidratazione e ipovolemia, soprattutto nei pazienti anziani Comune Iponatriemia, ipocloremia, ipokaliemia e gotta Non comune Tolleranza al glucosio compromessa, manifestazione clinica di diabete mellito latente Non nota Ipocalcemia, ipomagnesemia, alcalosi metabolica, aumento dell’urea nel sangue, sindrome di Pseudo-Bartter nel contesto di abuso e/o uso a lungo termine di furosemide Patologie del sistema nervoso Comune Encefalopatia epatica nei pazienti con insufficienza epatocellulare Non comune Sonnolenza, cefalea, capogiro, stato confusional

Raro Parestesie Non nota Capogiro, svenimenti e perdita di coscienza (causati da ipotensione sintomatica o da altre cause) Patologie dell’occhio Non comune Alterazioni visive Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Disturbi dell’udito generalmente transitori, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, ipoproteinemia (ad esempio nella sindrome nefrosica) e/o in caso di somministrazione endovenosa troppo rapida di furosemide, sordità a volte irreversibile dopo somministrazione orale o endovenosa di furosemide Molto raro Tinnito Patologie cardiache Non comune Aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune (per infusione endovenosa) Riduzione della pressione sanguigna inclusa l’ipotensione ortostatica Raro Vasculite Non nota Trombosi Patologie gastrointestinali Non comune Bocca secca, nausea, disturbi della motilità intestinale Raro Vomito, diarrea Molto raro Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Molto raro Colestasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, prurito, eruzioni cutanee, porpora, dermatite bollosa, eritema multiforme, pemfigoide, dermatite esfoliativa, reazione di fotosensibilità Non nota Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, AGEP (pustolosi esantematica acuta generalizzata) e DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), reazioni lichenoidi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari, tetania, miastenia Non nota Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, spesso nel contesto di grave ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3) Patologie renali e urinarie Comune Poliuria Raro Nefrite interstiziale Non nota Sodio urinario aumentato, Cloruro urinario aumentato, ritenzione urinaria (in pazienti con ipertrofia prostatica, restringimento uretrale o difficoltà nello svuotamento della vescica), nefrocalcinosi/nefrolitiasi (in neonati prematuri trattati con furosemide), insufficienza renale Patologie congenite, familiari e genetiche Non nota rischio aumentato di persistenza del dotto arterioso pervio quando la furosemide viene somministrata ai neonati prematuri durante le prime settimane di vita Non comune Stanchezz

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Febbre Non nota reazioni locali come dolore (quando iniettato) Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata, trigliceridi ematici aumentati Comune Colesterolo ematico aumentato Molto raro Transaminasi aumentate Non nota Urea ematica aumentata, aumento del cloruro urinario, aumento del sodio urinario Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il quadro clinico in caso di sovradosaggio acuto o cronico dipende, in primo luogo, dall’entità e dalle conseguenze della perdita di elettroliti e liquidi, ad esempio ipovolemia, disidratazione, emoconcentrazione, aritmie cardiache (inclusi blocco atrioventricolare e fibrillazione ventricolare). I sintomi di questi disturbi includono ipotensione severa (che progredisce fino allo shock), insufficienza renale acuta, trombosi, stati deliranti, paralisi flaccida, apatia e confusione. Non è noto alcun antidoto specifico per la furosemide. Se l’ingestione è appena avvenuta, si può tentare di limitare l’ulteriore assorbimento sistemico del principio attivo con misure come la lavanda gastrica o con quelle indicate per ridurre l’assorbimento (ad esempio, carbone attivo). Gli squilibri clinicamente rilevanti nel bilancio idroelettrolitico devono essere corretti. Oltre alla prevenzione e al trattamento delle gravi complicazioni derivanti da tali disturbi e di altri effetti sull’organismo, questa azione correttiva può richiedere un monitoraggio medico intensivo generale e specifico e misure terapeutiche. Nel caso di pazienti con disturbi della minzione, come nel caso di ipertrofia prostatica o perdita di coscienza, è necessario ripristinare il libero deflusso urinario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Diuretici ad azione diuretica maggiore; sulfonamidi, piane. Codice ATC: C03CA01. Furosemide presenta documentata efficacia nell’impiego clinico anche in quelle situazioni, come nell’insufficienza renale acuta, nelle quali altri diuretici risultano privi di effetto. Furosemide, infatti, per l’elevata riserva terapeutica, determina un aumento dell’eliminazione idrica e sodica persino nei casi in cui la filtrazione glomerulare è fortemente limitata (< 20 mL/min.). L’effetto natriuretico è dose-dipendente e pertanto furosemide permette di ottenere diuresi guidata; l’eliminazione urinaria di potassio è invece notevolmente limitata. Ne consegue che il rapporto sodiopotassio risulta estremamente favorevole. L’effetto di furosemide si conserva nel tempo quando la somministrazione viene continuata a lungo e si attenua soltanto, senza scomparire, in caso di deplezione sodica.

Nei pazienti con disturbi della minzione (ad esempio ipertrofia prostatica), è necessario mantenere un flusso di urina libero da ostruzioni poiché un improvviso flusso di urina potrebbe causare anuria con iperestensione della vescica. In tutti quei pazienti con edema severo o disturbi gastrointestinali che presentano alterazioni nell’assorbimento orale, la via di somministrazione parenterale di furosemide risulta efficace. L’effetto diuretico dopo somministrazione orale inizia entro la prima ora e dura dalle 4 alle 6 ore; con la somministrazione endovenosa l’effetto si instaura entro pochi minuti e dura circa 2 ore, mentre con la somministrazione intramuscolare l’effetto si manifesta qualche minuto dopo, ma la durata d’azione è più lunga.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Furosemide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il Tmax per le compresse è di circa 1 - 1,5 ore, mentre per la soluzione orale è di 0,6 ore. L’assorbimento del farmaco dimostra una marcata variabilità intered intra-individuale. La biodisponibilità nel volontario sano è di circa 50-70% per le compresse e circa 80% per la soluzione orale. Nei pazienti, la biodisponibilità del farmaco è influenzata da vari fattori comprese le patologie sottostanti e può essere ridotta al 30% (ad esempio nella sindrome nefrosica)., Furosemide possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche (più del 98%), principalmente all’albumina. Furosemide viene eliminata principalmente in forma immodificata, attraverso secrezione nel tubulo prossimale. Dopo somministrazione endovenosa circa il 60-70% del farmaco viene eliminato attraverso questa via. Vi è un metabolita glucuronizzato per circa il 10-20% del totale escreto nelle urine. La quota rimanente viene escreta nelle feci, probabilmente in seguito a secrezione biliare. L’emivita terminale di furosemide dopo somministrazione endovenosa è di circa 1 - 1,5 ore. Furosemide viene escreta nel latte materno. Inoltre attraversa la barriera placentare e passa lentamente nel feto. Nel feto e nel neonato raggiunge le stesse concentrazioni ritrovate nella madre. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L. Biotrasformazione La percentuale può essere ridotta al 10% in caso di insufficienza renale. Il volume di distribuzione relativo è di circa 0,2 L/kg di peso corporeo (0,8 L/kg di peso corporeo nei neonati). Eliminazione L’eliminazione è per due terzi renale e per un terzo biliare/fecale. L’emivita di eliminazione è di circa 1 ora con funzionalità renale normale; può essere aumentata fino a 24 ore in caso di insufficienza renale terminale. Anziani L’eliminazione do furosemide è rallentata a causa della ridotta funzionalità renale negli anziani. Compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza epatica l’emivita di furosemide risulta aumentata dal 30% al 90% principalmente per via di un maggiore volume di distribuzione. Inoltre in questi pazienti vi è un’ampia variazione in tutti i parametri farmacocinetici. Compromissione renal

Nell’insufficienza renale, l’eliminazione di furosemide è rallentata e l’emivita prolungata; l’emivita terminale può arrivare fino a 24 ore nei pazienti con grave insufficienza renale. Nella sindrome nefrosica, la ridotta concentrazione proteica plasmatica porta a una maggiore concentrazione di furosemide non legata (libera). D’altra parte, l’efficacia della furosemide è ridotta in questi pazienti a causa del legame con l’albumina intratubulare e della ridotta secrezione tubulare. La furosemide è scarsamente dializzabile nei pazienti sottoposti ad emodialisi, dialisi peritoneale e CAPD.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Studi condotti in varie specie di roditori e nel cane attraverso la somministrazione di furosemide per via orale ed endovenosa, hanno rivelato una bassa tossicità acuta. La DL50 di furosemide per via orale nel topo e nel ratto è compresa tra 1 050 mg/kg e 4600 mg/kg peso corporeo, mentre nella cavia è di 243 mg/kg. Nel cane la DL50 è di circa 2 000 mg/kg per via orale ed è superiore a 400 mg/kg peso corporeo per via e.v. Tossicità cronica Con la somministrazione di furosemide per 6 e 12 mesi nel ratto e nel cane si sono riscontrate alterazioni renali (compresa fibrosi focale, calcificazione) ai dosaggi più alti (da 10 a 20 volte la dose terapeutica nell’uomo). Ototossicità Furosemide può interferire con i meccanismi di trasporto nella stria vascolare dell’orecchio interno, con possibile risultato di disturbi uditivi che sono generalmente reversibili. Cancerogenesi Furosemide a dosaggi di circa 200 mg/kg/die peso corporeo (14 000 ppm) è stata somministrata con la dieta a topi e ratti femmine per un periodo di 2 anni. Nel topo, ma non nel ratto, è stata rilevata un’aumentata incidenza di adenocarcinomi mammari. Questa dose è notevolmente più alta della dose terapeutica somministrata all’essere umano. Inoltre queste neoplasie erano morfologicamente identiche ai tumori di natura spontanea osservati nel 2% - 8% dei controlli. Pertanto appare poco probabile che l’incidenza di tumori sia rilevante nel trattamento dell’essere umano. Infatti non vi è alcuna evidenza di un aumento dell’incidenza di adenocarcinomi mammari in seguito all’utilizzo di furosemide. Sulla base di studi epidemiologici una classificazione per cancerogenesi di furosemide nell’uomo non appare possibile. In uno studio sulla cancerogenesi nei ratti sono state somministrate dosi giornaliere di furosemide di 15 e 30 mg/kg peso corporeo. Nei ratti maschi alla dose di 15 mg/kg, ma non alla dose di 30 mg/kg, si è rilevato un aumento marginale dei tumori non comuni. Questi risultati sono considerati casuali. Nel ratto, studi di cancerogenesi alla vescica indotta da nitrosammine non hanno rivelato alcuna evidenza che furosemide possa agire da fattore di promozione. Mutagenesi In studi in vitro su cellule batteriche e di mammiferi, sono stati ottenuti risultati sia positivi che negativi. Tuttavia è stata osservata induzione di mutazioni genetiche e cromosomiali solamente quando furosemide ha raggiunto concentrazioni citotossiche. Tossicologia riproduttiva Furosemide non ha compromesso la fertilità nel ratto femmina e maschio a dosi giornaliere di 90 mg/kg peso corporeo e nel topo maschio e femmina a dosi giornaliere di 200 mg/kg per via orale. Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni rilevanti in varie specie di mammiferi compresi topi, ratti, gatti, conigli e cani in seguito a trattamento con furosemide. Un ritardo nell

11 maturazione renale (riduzione del numero di glomeruli differenziati) è stato descritto nella prole di ratti trattati con dosi di 75 mg/kg di furosemide ai giorni 7-11 e 14-18 della gravidanza. Furosemide attraversa la barriera placentare e nel cordone ombelicale raggiunge concentrazioni pari al 100% della concentrazione sierica nella madre. Ad oggi non sono state rilevate malformazioni nell’essere umano che possano essere collegate all’esposizione a furosemide. Tuttavia, non è stata ottenuta esperienza sufficiente a permettere la formulazione di una valutazione definitiva sui possibili effetti dannosi a carico dell’embrione/feto. La produzione urinaria nel feto può essere stimolata in utero. Nei neonati prematuri trattati con furosemide è stata osservata nefrolitiasi e nefrocalcinosi. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sul lattante della furosemide ingerita con il latte materno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido di mais Giallo chinolina Sodio amido glicolato (tipo A)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Furosemide Aurobindo Italia compresse è disponibile in confezioni in blister bianco opaco in PVCfoglio di alluminio. Confezioni: 20 e 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l.

Via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052191018 - "500 MG COMPRESSE" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052191020 - "500 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo