FUROSEMIDE HEXAL

1. Denominazione del medicinale

Furosemide Hexal 500 mg compresse Furosemide Hexal 250 mg/25 ml soluzione per infusione Furosemide Hexal 20 mg/2 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Compresse Una compressa contiene 500 mg di furosemide Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 84 mg, sodio carbossimetilamido 45 mg Soluzione per infusione Una fiala da 25 ml contiene 250 mg di furosemide Eccipiente con effetto noto: sodio 35,65 mg Soluzione iniettabile Una fiala da 2 ml contiene 20 mg di furosemide Eccipiente con effetto noto: sodio 4,67 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forme farmaceutiche

Compresse. Soluzione per infusione. Soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Compresse 500 mg e soluzione per infusione 250 mg/25 ml L’impiego delle preparazioni di furosemide da 250 mg/25 ml (soluzione per infusione endovenosa) e da 500 mg (compresse) è indicato esclusivamente nei pazienti con: ▪ filtrazione glomerulare molto compromessa (F.G. < 0,33 ml/s = 20 ml/min.); ▪ insufficienza renale acuta (oligo-anuria) ad esempio nella fase postoperatoria e nei processi settici; ▪ insufficienza renale cronica nello stadio predialitico e dialitico con ritenzione di liquidi, in particolare nell’edema polmonare cronico; ▪ sindrome nefrosica con funzionalità renale fortemente limitata, ad esempio nella glomerulonefrite cronica e nel lupus eritematoso, sindrome d

Kimmelstiel-Wilson. Nella sindrome nefrosica la terapia con corticosteroidi ha importanza predominante. Furosemide Hexal è comunque indicata in caso di insufficiente controllo dell’edema, nei pazienti refrattari alla terapia corticosteroidea o nei casi in cui quest’ultima è controindicata; ▪ insufficienza renale cronica senza ritenzione di liquidi. In questi pazienti è possibile il tentativo terapeutico con Furosemide Hexal; se la diuresi rimane insufficiente (meno di 2,5 l/die) si deve considerare l’inserimento del paziente nel programma di dialisi; ▪ stato di shock; prima di iniziare la terapia saluretica si devono risolvere con misure adeguate l’ipovolemia e l’ipotensione. Anche le gravi alterazioni degli elettroliti sierici e dell’equilibrio acido-base devono essere previamente corrette. Soluzione iniettabile 20 mg/2 ml Tutte le forme di edemi di genesi cardiaca: ascite in seguito a cirrosi epatica, ostruzione meccanica od insufficienza cardiaca; edemi di origine renale (nella sindrome nefrosica anche in combinazione con ACTH o corticosteroidi); edemi periferici. Ipertensione di grado leggero o medio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Compresse 500 mg La dose utilizzata deve essere la più bassa sufficiente a raggiungere l’effetto desiderato. Nell’insufficienza renale cronica, in cui la dose test di 75-150 mg di furosemide sia risultata insufficiente, la terapia può essere iniziata con le compresse da 500 mg somministrando come prima dose ½ compressa (= 250 mg). Se entro 4-6 ore dalla somministrazione non si verifica soddisfacente aumento della diuresi, la dose iniziale può essere aumentata di ½ compressa ogni 4-6 ore. Questo procedimento verrà ripetuto fino al raggiungimento della dose efficace, da stabilirsi sempre individualmente, che può oscillare fra 250 e 2000 mg (½ - 4 compresse). L’eliminazione di almeno 2,5 l di urina al giorno rappresenta il parametro per definire efficace la dose di furosemide somministrata. Le compresse di Furosemide Hexal 500 mg sono indicate anche per la terapia di mantenimento in pazienti che hanno risposto positivamente al trattamento con alte dosi di furosemide per via parenterale. A tal fine si somministrerà per via orale, come dose iniziale, quella di furosemide che era risultata efficace per infusione endovenosa. Se entro 4-6 ore dalla somministrazione della dose iniziale non si ottiene sufficiente aumento della diuresi, si può aumentare la posologia di ½ - 1 compressa (ad esempio, dose iniziale 1 compressa; seconda dose 1½ - 2 compresse). Si consiglia di ingerire le compresse di Furosemide Hexal 500 mg con un pò di liquido in coincidenza della colazione del mattino.

Ritenzione idrica associata a insuffienza renale cronica La risposta natriuretica alla furosemide dipenda da una serie di fattori, tra cui la gravità dlel’insufficienza renale e il bilancio del sodio e, pertanto, l’effetto di una dose non può essere previsto con precisione. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la dose deve essere attentamente titolata in modo che la perdita iniziale di liquido sia graduale. Soluzione per infusione da 250 mg/25 ml La dose utilizzata deve essere la più bassa sufficiente a raggiungere l’effetto desiderato. La velocità dell’infusione deve essere sempre regolata in modo che non siano somministrati più di 4 mg di furosemide/minuto. Il pH della soluzione per infusione pronta per l’uso non deve essere inferiore a 7, perché in soluzione acida la furosemide può precipitare. La soluzione di furosemide non deve essere infusa insieme ad altri farmaci. Se la dose test di 40-80 mg di furosemide, somministrata per via e.v. lenta (25 minuti circa) non determina significativo incremento della diuresi entro 30 minuti può essere iniziato il trattamento infusivo con Furosemide Hexal 250 mg/25 ml. Il contenuto di 1 fiala di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml (250 mg in 25 ml) deve essere diluito in 250 ml di soluzione isotonica di Ringer-glucosio (1:1) o di altra soluzione isotonica neutra od alcalina. Tenendo presente la velocità di infusione prescritta in questo caso (250 mg in 275 ml) la durata dell’infusione è di circa 1 ora. Se il paziente risponde a questa dose si deve rilevare aumento della diuresi già durante l’infusione. Dal punto di vista terapeutico si cercherà di ottenere l’aumento della diuresi di almeno 4050 ml/ora. Se non si ottiene soddisfacente aumento della diuresi con la prima dose di Furosemide Hexal, un’ora dopo la fine della prima infusione se ne praticherà una seconda con 2 fiale di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml (500 mg in 50 ml) diluendone il contenuto con appropriata soluzione per infusione ed adeguando il volume dell’infusione allo stato di idratazione del paziente. La durata dell’infusione verrà sempre regolata dalla possibilità di infondere al massimo 4 mg/minuto di principio attivo. Nel caso che anche con questa dose la diuresi non fosse quella desiderata, un’ora dopo il termine della seconda infusione se ne potrà effettuare una terza con 4 fiale di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml (1000 mg in 100 ml). Per il volume totale della soluzione di infusione nonché per la velocità di somministrazione, valgono le direttive indicate in precedenza. Se anche con questa dose non si ottiene effetto diuretico soddisfacente, si dovrà considerare la possibilità di passare alla dialisi. Nei pazienti ipervolemici è preferibile, qualora la dose test di 40-80 mg e.v. sia risultata inefficace, somministrare la preparazione di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml senza diluirla od aggiungerla al volume di soluzione per infusione compatibile con lo stato di idratazione del paziente onde evitare iperidratazione. L’infusione endovenosa diretta del contenuto della fiala pu

essere effettuata solo se è garantita la velocità di somministrazione non superiore a 4 mg di furosemide/minuto (= 0,4 ml/minuto). Ritenzione idrica associata a insufficienza renale cronica La risposta natriuretica alla furosemide dipende da una serie di fattori, tra cui la gravità dell'insufficienza renale e il bilancio del sodio e, pertanto, l'effetto di una dose non può essere previsto con precisione. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la dose deve essere attentamente titolata in modo che la perdita iniziale di liquido sia graduale. Mantenimento dell'escrezione di liquidi nell'insufficienza renale acuta Ipovolemia, ipotensione e significativi squilibri elettrolitici e acido-base devono essere corretti prima di iniziare la terapia con furosemide. Si raccomanda che il trasferimento dalla via di somministrazione endovenosa a quella orale venga effettuato il prima possibile. Le soluzioni per infusione contenenti furosemide devono essere impiegate immediatamente dopo la preparazione. La furosemide e.v. deve essere infusa lentamente, senza superare la velocità di 4 mg/minuto. Nei pazienti, nei quali è presente grave alterazione della funzionalità renale (creatinina nel siero > 5 mg/dL) si raccomanda di non superare una velocità di infusione di 2,5 mg per minuto. Soluzione iniettabile 20 mg/2 ml La dose utilizzata deve essere la più bassa sufficiente a raggiungere l’effetto desiderato . In presenza di disturbi dell’assorbimento intestinale o quando è richiesta la rapida rimozione del liquido edemigeno è indicato l’impiego parenterale di Furosemide Hexal alla dose di 20 mg (1 fiala) 1-2 volte al giorno a seconda della necessità. Se si ricorre alla terapia endovenosa, è raccomandato il passaggio alla terapia orale non appena possibile. Adulti: generalmente negli adulti la furosemide viene smaltita più lentamente. Il dosaggio deve essere pertanto titolato fino al raggiungimento della risposta richiesta. Modo di somministrazione L’iniezione endovenosa deve essere praticata lentamente (1-2 minuti) e l’infusione e.v. di dosi elevate non deve superare la velocità di 4 mg di furosemide/minuto. Nei pazienti, nei quali è presente grave alterazione della funzionalità renale (creatinina nel siero > 5mg/dL) si raccomanda di non superare una velocità di infusione di 2,5 mg per minuto. Iniezione i.m.: la somministrazione per via intramuscolare deve essere limitata a casi eccezionali, quando cioè non sia possibile la somministrazione della specialità né per via endovenosa, né per via orale. Si sottolinea che l’iniezion

intramuscolare non è adatta per il trattamento di situazioni acute, ad esempio edema polmonare. Dosaggio nell’insufficienza renale: Aggiustamento del dosaggio è necessario quando la velocità di filtrazione glomerulare diventa inferiore a 10 ml/min. Dosaggio nell’insufficienza epatica: Aggiustamento del dosaggio può essere necessario nei pazienti con la cirrosi epatica e in quelli con l’insufficienza renale e epatica concomitante. La risposta alla furosemide risulta diminuita nei pazienti con cirrosi epatica.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • I pazienti con allergia ai sulfamidici (ad es. antibiotici sulfamidici o sulfaniluree) possono manifestare sensibilità crociata alla furosemide • insufficienza renale con oliguria o anuria che non risponde alla furosemide • ipovolemia o disidratazione • ipokaliemia • iponatriemia • precoma o coma, associati ad encefalopatia epatica • iperdosaggio da digitale • primo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6) • morbo di Addison. L’impiego delle preparazioni di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml soluzione per infusione / 500 mg compresse è controindicato nei pazienti con normale funzionalità renale od in quelli in cui la compromissione renale comporta valori di filtrato glomerulare superiori a 20 ml/minuto, perché in questi casi si può determinare grave deplezione idro-elettrolitica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Furosemide Hexal 250 mg/25 ml soluzione per infusione non deve essere impiegato per iniezioni e.v., ma soltanto per infusione venosa lenta mediante pompe per il controllo del volume o della velocità di infusione, in modo da ridurre il rischio di sovradosaggio accidentale. Furosemide Hexal 500 mg compresse deve essere utilizzato solamente per i pazienti con una marcata riduzione della filtrazione glomerulare, altrimenti vi è il rischio di perdite eccessive di fluidi ed elettroliti. Furosemide Hexal 250 mg/25 ml soluzione per infusione e compresse da 500 mg sono state preparate per essere somministrate esclusivamente a pazienti con funzionalità renale fortemente limitata.

É necessario assicurare il libero deflusso urinario. L’aumentata produzione di urina può provocare od aggravare i disturbi nei pazienti con ostruzione delle vie urinarie (ad esempio in pazienti con svuotamento vescicale alterato, iperplasia prostatica o stenosi dell’uretra). Pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento, specialmente durante le fasi iniziali del trattamento. Come per tutti i diuretici si consiglia di iniziare il trattamento della cirrosi epatica con ascite in ambiente ospedaliero, in modo da poter intervenire adeguatamente nel caso si manifesti nel corso della diuresi tendenza al coma epatico. Il trattamento con Furosemide Hexal necessita di regolari controlli medici. In particolare, è necessario un attento monitoraggio nei seguenti casi: − pazienti con ipotensione, − pazienti particolarmente a rischio in seguito ad una eccessiva caduta della pressione arteriosa, ad es. pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello, − pazienti con diabete mellito latente o manifesto: il diabete latente può diventare palese; il fabbisogno di insulina nel diabete stabilito può aumentare: interrompere la furosemide prima di un test di tolleranza al glucosio, − pazienti con gotta: la furosemide può aumentare i livelli di acido urico/precipitare la gotta, − pazienti con sindrome epatorenale, ad es. con insufficienza renale funzionale associata a grave epatopatia, − pazienti con ipoproteinemia, ad es. associata a sindrome nefrosica (l’azione della furosemide può risultarne indebolita e la sua ototossicità potenziata). È richiesta particolare cautela nella determinazione del dosaggio, − neonati prematuri (per il possibile sviluppo di nefrocalcinosi/nefrolitiasi); è necessario effettuare ecografia renale e monitoraggio della funzione renale, − malattia surrenalica (vedere paragrafo 4.3 – controindicazioni nella mattia di Addison). In genere, nel corso di una terapia con furosemide si raccomanda il regolare monitoraggio di sodiemia, potassiemia e creatininemia; in particolare, un rigoroso controllo è richiesto per i pazienti ad elevato rischio di squilibrio elettrolitico o quando si verifica una ulteriore significativa eliminazione di liquidi (ad es. a seguito di vomito, diarrea od intensa sudorazione). Sebbene l’impiego di Furosemide Hexal porti solo raramente ad ipopotassiemia, si raccomanda dieta ricca di potassio (patate, banane, arance, pomodori, spinaci e frutta secca). Talvolta può essere anche necessaria adeguata correzione farmacologica. In particolare, stati predisponenti a carenza potassica quali cirrosi epatica, diarrea cronica, uso protratto di lassativi, alimentazione povera di potassio, concomitante impiego di mineralcorticoidi richiedono gli opportuni controlli ed integrazioni. Ipovolemia, disidratazione e qualsiasi alterazione significativa de

bilancio elettrolitico ed acido-basico devono essere corretti. Questo può richiedere una transitoria sospensione della somministrazione di furosemide. É consigliabile effettuare anche regolari controlli della glicemia, della glicosuria e, dove necessario, del metabolismo dell’acido urico. Uso concomitante con risperidone In studi su risperidone, controllati con placebo, in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una incidenza più alta di mortalità in pazienti trattati con furosemide più risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75-97 anni) rispetto a pazienti trattati con risperidone da solo (3,1%; età media 80 anni, range 70-96 anni) o furosemide da sola (4,1%; età media 80 anni, range 67-90 anni). L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici a basso dosaggio) non è risultato associato ad una simile evenienza. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico per spiegare questo dato, e non è stato osservato alcun pattern correlabile alla causa di decesso. Tuttavia, prima di decidere l’uso di tale combinazione, deve essere esercitata cautela e devono essere presi in considerazione i rischi e i benefici di questa combinazione o della co-somministrazione con altri potenti diuretici. Non vi è stato aumento dell’incidenza di mortalità in pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con risperidone. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è risultata un fattore di rischio globale per la mortalità e pertanto deve essere evitata in pazienti anziani con demenza (vedere paragrafo 4.3). E’ stata segnalata la possibilità di aggravamento o di attivazione di Lupus eritematoso sistemico. Da usare sotto il diretto controllo medico. Furosemide Hexal non modifica i valori pressori nel normoteso, mentre risulta ipotensivo nell’iperteso; nelle gravi forme di ipertensione si raccomanda il trattamento in associazione a altri presidi. La furosemide per la sua elevata riserva terapeutica, può indurre significativo aumento della saluresi anche nelle situazioni cliniche in cui altre misure diuretiche risultano inefficaci (marcata compromissione renale, ipoalbuminemia, acidosi metabolica). Nei pazienti trattati con furosemide, particolarmente negli anziani, nei pazienti in terapia con altri medicinali in grado di indurre ipotensione e nei pazienti affetti da altre patologie cliniche che comportano rischi di ipotensione, possono verificarsi casi di ipotensione sintomatica con conseguenti capogiri, svenimenti o perdita della coscienza. Per chi svolge attività sportiva l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test anti-doping.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti Compresse Furosemide Hexal 500 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Furosemide Hexal 500 mg compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (1-2 fiale), cioè è praticamente “senza sodio”. Soluzione per infusione Una fiala di Furosemide Hexal 250 mg/25 ml soluzione per infusione contiene 35,65 mg di sodio pari a 1,55 mmol di sodio pari al 1,82% del fabbisogno giornaliero di sodio. Una dose massima giornaliera (7 fiale) contiene 249,55mg di sodio pari a 10,85 mmol di sodio pari al 12,8% del fabbisogno giornaliero di sodio. Soluzione iniettabile Furosemide Hexal 20 mg/2 ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (1-2 fiale), cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con il cibo La possibilità e l’eventuale grado di alterazione dell’assorbimento della furosemide somministrata insieme al cibo sembrano dipendere dalla sua formulazione farmaceutica. Si raccomanda che la formulazione orale sia assunta a stomaco vuoto. Associazioni non raccomandate In casi isolati la somministrazione endovenosa di furosemide entro 24 ore dall’assunzione di cloralio idrato può provocare arrossamento cutaneo, sudorazione improvvisa, agitazione, nausea, aumento della pressione arteriosa e tachicardia. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di furosemide e cloralio idrato. La furosemide può potenziare l’ototossicità degli aminoglicosidi e di altri medicinali ototossici. Dato che questo può determinare l’insorgenza di danni irreversibili, i suddetti medicinali possono essere usati in associazione alla furosemide soltanto in caso di necessità cliniche evidenti. Precauzioni per l’uso La contemporanea somministrazione di furosemide e cisplatino comporta il rischio di effetti ototossici. Inoltre, la nefrotossicità del cisplatino può risultare potenziata se la furosemide non viene somministrata a basse dosi (ad es. 40 mg a pazienti con funzionalità renale normale) ed in presenza di un bilancio idric

positivo, quando la furosemide viene impiegata per ottenere una diuresi forzata durante trattamento con cisplatino. La somministrazione orale di furosemide e di sucralfato devono essere distanziate di almeno 2 ore, in quanto il sucralfato riduce l’assorbimento intestinale della furosemide, riducendone di conseguenza l’effetto. La furosemide riduce l’eliminazione dei sali di litio e può causarne un aumento della concentrazione sierica, con conseguente aumento del rischio di tossicità di quest’ultimo compreso un aumentato rischio di effetti cardiotossici e neurotossici da litio. Pertanto, si raccomanda l’attento monitoraggio delle concentrazioni di litio nei pazienti ai quali venga somministrata tale associazione. I pazienti in terapia diuretica possono presentare ipotensione grave e compromissione della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale, particolarmente in concomitanza con la prima somministrazione di un ACEinibitore o di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II o la prima volta che se ne aumentano le dosi. Si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere provvisoriamente la somministrazione di furosemide o, quanto meno, di ridurne la dose 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con un ACEinibitore o con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II prima di aumentarne le dosi. Risperidone: Si deve esercitare cautela e devono essere presi in considerazione i rischi e i benefici della combinazione o co-trattamento con furosemide o con altri diuretici potenti, prima della decisione di utilizzare tale combinazione. Vedere paragrafo 4.4 per l’aumento di mortalità in pazienti anziani con demenza co-trattati con risperidone. Levotiroxina: alte dosi di furosemide possono inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto. Ciò può determinare un aumento iniziale e transitorio di ormoni tiroidei liberi e una diminuzione complessiva totale dei livelli di ormone tiroideo. Il significato clinico di questa interazione non è noto. I livelli degli ormoni tiroidei devono essere monitorati. Da considerare con attenzione La concomitante somministrazione di antinfiammatori non steroidei, incluso l’acido acetilsalicilico, può ridurre l’effetto della furosemide. Nei pazienti con disidratazione o con ipovolemia gli antinfiammatori non steroidei possono indurre insufficienza renale acuta. La furosemide può accentuare la tossicità dei salicilati. La riduzione dell’effetto della furosemide può presentarsi in caso di somministrazione concomitante di fenitoina. Gli effetti dannosi dei medicinali nefrotossici possono essere aumentati.

La somministrazione di corticosteroidi, carbenoxolone e dosi elevate di liquirizia, nonché l’uso prolungato di lassativi può aumentare il rischio di ipopotassiemia. Talune alterazioni elettrolitiche (ad es. ipopotassiemia, ipomagnesiemia) possono incrementare la tossicità di alcuni medicinali (ad es. preparati a base di digitale e medicinali che inducono la sindrome del QT lungo). In caso di concomitante somministrazione di furosemide e medicinali antiipertensivi, diuretici o altri medicinali ad azione potenzialmente antiipertensiva, ci si deve aspettare una più accentuata caduta pressoria. Probenecid, metotrexato e altri medicinali che, come la furosemide, sono escreti prevalentemente per via renale, possono ridurre l’effetto della furosemide. Al contrario, la furosemide può ridurre l’eliminazione renale di queste sostanze. In caso di trattamento con alte dosi (sia di furosemide che di altri medicinali) può verificarsi un aumento delle concentrazioni sieriche dell’una e degli altri. Di conseguenza aumenta il rischio di eventi avversi dovuti alla furosemide od alle altre terapie concomitanti. Gli effetti dei medicinali antidiabetici e simpaticomimetici (ad es. adrenalina, noradrenalina) possono essere diminuiti. Gli effetti dei miorilassanti curarosimili o della teofillina possono essere aumentati. Nei pazienti in terapia concomitante con furosemide e alte dosi di talune cefalosporine si può sviluppare compromissione della funzionalità renale. L’utilizzo concomitante di ciclosporina A e furosemide è associata ad un aumentato rischio di artrite gottosa secondaria ad iperuricemia da furosemide e a riduzione dell’escrezione degli urati indotta da ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio di nefropatia da radiocontrasto trattati con furosemide hanno avuto una maggior incidenza di deterioramento della funzionalità renale in seguito alla somministrazione dei mezzi di contrasto, rispetto ai pazienti ad alto rischio che hanno ricevuto idratazione endovenosa solamente prima della somministrazione del mezzo di contrasto. Inibitori della renina: aliskiren può ridurre le concentrazioni plasmatiche di furosemide somministrata per via orale. Si raccomanda di monitorare l’effetto diuretico della furosemide quando viene iniziata o modificata la dose della terapia concomitante con aliskiren. L’effetto di aliskiren sulla furosemide somministrata per via endovenosa non è stato indagato.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Furosemide attraversa la barriera placentare. Furosemide Hexal non deve essere somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. Nel second

terzo trimestre di gravidanza Furosemide Hexal può essere utilizzato, ma solo se clinicamente necessario. Un trattamento durante la gravidanza richiede il monitoraggio della crescita fetale. Allattamento La furosemide viene escreta nel latte materno e può inibire la lattazione. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Furosemide Hexal.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Alcuni eventi avversi (ad es. una non prevista e grave diminuzione della pressione arteriosa) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità rivestono un’importanza particolare (ad es. guidare veicoli o usare macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono derivate da dati di letteratura relativi a studi in cui la furosemide è stata utilizzata in un totale di 1.387 pazienti, a qualsiasi dosaggio e in qualsiasi indicazione. Quando la categoria di frequenza per la stessa reazione avversa era diversa, è stata selezionata la categoria di frequenza più alta. Nella tabella sottostante la frequenza delle reazioni avverse è riportata secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Emoconcentrazione Non comune Trombocitopenia Raro Leucopenia, eosinofilia Molto raro Anemia aplastica, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Raro Gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi (per es. con shock) Non nota Aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemic

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto Comune Disturbi elettrolitici (compresi quelli sintomatici); disidratazione e ipovolemia, specialmente nei pazienti anziani Comune Iponatriemia, ipocloremia, ipokaliemia, iperuricemia e gotta. Non comune Alterata tolleranza al glucosio. Manifestazione clinica di un diabete mellito latente Non nota Ipocalcemia, ipomagnesiemia, alcalosi metabolica, aumento di urea. Pseudo-sindrome di Bartter nel contesto di un abuso e/o di un uso a lungo termine di furosemide. Patologie del sistema nervoso Comune Encefalopatia epatica in pazienti con insufficienza epatocellulare Non Comune Sonnolenza, cefalea, vertigini, stato confusionale Raro Parestesie Non nota capogiri, svenimenti e perdita della coscienza (dovuti a ipotensione sintomatica o altre cause) Patologie dell’occhio Non Comune Alterazioni visive Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Disturbi dell’udito solitamente transitori, specialmente in pazienti con insufficienza renale, ipoproteinemia (per es. nella sindrome nefrotica) in caso di somministrazione endovenosa troppo rapida di furosemide. Sordità (talvolta irreversibile) dopo somministrazione orale o endovenosa di furosemide. Molto raro Tinnit

Patologie cardiache Non Comune Aritmie cardiache Patologie vascolari Molto Comune (per infusione endovenosa) Riduzione pressione arteriosa compresa ipotensione ortostatica Raro Vasculiti Non nota Trombosi Patologie gastrointestinali Non Comune Secchezza della bocca, nausea, disturbi della motilità intestinale Raro Vomito, diarrea Molto raro Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Molto raro Colestasi intraepatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, prurito, rash, porpora, dermatite bollosa, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilità, pemfigoide. Non nota Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di DRESS), reazioni lichenoidi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non Comune Crampi muscolari, tetania, miastenia Non nota Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, spesso nel contesto di una grave ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.3) Patologie renali e urinarie Comune Poliuri

Raro Nefrite interstiziale Non nota Ritenzione urinaria (in pazienti con ipertrofia prostatica, stenosi dell’uretra o difficoltà di svuotamento vescicale); nefrocalcinosi/nefrolitiasi (in neonati pre-termine trattati con furosemide); insufficienza renale. Patologie congenite, familiari e genetiche Non nota Aumento del rischio di persistenza del dotto arterioso previo quando la furosemide viene somministrata a neonati prematuri durante le prime settimane di vita. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non Comune Stanchezza Raro Febbre Non nota Reazioni di tipo locale come dolore (se iniettabile) Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata, trigliceridi ematici aumentati Comune Colesterolo ematico aumentato Molto raro Transaminasi aumentate Non nota Urea ematica aumentata, cloruro urinario umentato, sodio urinario aumentato Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il quadro clinico in seguito a sovradosaggio acuto o cronico dipende, in primo luogo, dall’entità e dalle conseguenze della perdita idroelettrolitica, ad es.

ipovolemia, disidratazione, emoconcentrazione, aritmie cardiache (comprendendo blocco A-V e fibrillazione ventricolare). I sintomi di questi disturbi sono costituiti da ipotensione grave (fino allo shock), insufficienza renale acuta, trombosi, stati di delirio, paralisi flaccida, apatia e stato confusionale. Non è noto alcun antidoto specifico per la furosemide. Se l’assunzione del farmaco ha appena avuto luogo, si può tentare di limitare l’assorbimento sistemico del principio attivo mediante provvedimenti come la lavanda gastrica o tali da ridurre l’assorbimento (ad es. carbone attivo). Devono essere corretti gli squilibri clinicamente rilevanti del bilancio idroelettrolitico. Congiuntamente alla prevenzione ed al trattamento sia delle gravi complicanze derivanti da tali squilibri che di altri effetti sull’organismo, l’azione correttiva può richiedere un monitoraggio intensivo delle condizioni cliniche, nonché adeguate misure terapeutiche. Nel caso di pazienti con disturbi della minzione, come nel caso di ipertrofia prostatica o stato di incoscienza, è necessario provvedere al ripristino del libero deflusso urinario.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Diuretici ad azione diuretica maggiore. Codice A.T.C.: C03CA01. Furosemide Hexal presenta documentata efficacia nell’impiego clinico anche in quelle situazioni, come nell’insufficienza renale acuta, nelle quali altri diuretici risultano privi di effetto. La furosemide, per l’elevata riserva terapeutica, determina aumento dell’eliminazione idrica e sodica persino nei casi in cui la filtrazione glomerulare è fortemente limitata (< 20 ml/min). L’effetto natriuretico è dose-dipendente e pertanto la furosemide permette di ottenere diuresi guidata; l’eliminazione urinaria di potassio è invece notevolmente limitata. Ne consegue che il rapporto sodio-potassio risulta estremamente favorevole. L’effetto della furosemide si conserva nel tempo quando la somministrazione viene continuata a lungo e si attenua soltanto, senza scomparire, in caso di deplezione sodica. L’effetto diuretico a seguito di somministrazione orale inizia entro la prima ora e perdura 4-6 ore; con la somministrazione endovenosa l’effetto si instaura entro pochi minuti e si protrae per circa 2 ore, mentre con quell

intramuscolare l’effetto insorge pochi minuti più tardi, ma la durata d’azione è più prolungata. La somministrazione della furosemide anche per via parenterale permette inoltre di trattare tutti quei pazienti che presentano condizioni tali da determinare alterazioni dell’assorbimento per via orale, come nel caso di edema di grado severo e di disturbi gastrointestinali.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La furosemide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il Tmax per le compresse è di circa 1 – 1,5 ore, mentre per la soluzione orale è di 0,6 ore. L’assorbimento del farmaco dimostra una marcata variabilità inter ed intraindividuale. La biodisponibilità nel volontario sano è di circa 50% - 70% per le compresse e circa 80% per la soluzione orale. Nei pazienti, la biodisponibilità del medicinale è influenzata da vari fattori comprese le patologie sottostanti e può essere ridotta al 30% (ad esempio nella sindrome nefrosica). La furosemide possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche (più del 98%), principalmente all’albumina. La furosemide viene eliminata principalmente in forma immodificata, attraverso secrezione nel tubulo prossimale. Dopo somministrazione endovenosa circa il 60% - 70% del farmaco viene eliminato attraverso questa via. Vi è un metabolita glucuronizzato per circa il 10% - 20% del totale escreto nelle urine. La quota rimanente viene escreta nelle feci, probabilmente in seguito a secrezione biliare. L’emivita terminale della furosemide dopo somministrazione endovenosa è di circa 1 – 1,5 ore. Furosemide viene escreta nel latte materno. Inoltre attraversa la barriera placentare e passa lentamente nel feto. Nel feto e nel neonato raggiunge le stesse concentrazioni ritrovate nella madre. Patologie renali La biodisponibilità di furosemide 500 mg compresse non risulta alterata nei pazienti con insufficienza renale terminale. L’eliminazione della furosemide risulta rallentata nei pazienti con insufficienza renale e l’emivita risulta prolungata fino a 24 ore nei pazienti con grave insufficienza renale. Nella sindrome nefrosica le ridotte concentrazioni di proteine plasmatiche portano ad una più elevata concentrazione di furosemide libera (non legata). Dall’altro lato però l’efficacia della furosemide risulta ridotta in questi pazienti per via del legame all’albumina intratubulare e della ridotta secrezione tubulare.

La furosemide è scarsamente dializzabile nei pazienti sottoposti ad emodialisi, dialisi peritoneale e CAPD. Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica l’emivita di furosemide risulta aumentata dal 30% al 90% principalmente per via di un maggiore volume di distribuzione. Inoltre in questi pazienti vi è un’ampia variazione in tutti i parametri farmacocinetici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Studi condotti in varie specie di roditori e nel cane somministrando furosemide per via orale ed endovenosa hanno rivelato una bassa tossicità acuta. La DL50 di furosemide per via orale nel topo e nel ratto è compresa tra 1050 mg/kg e 4600 mg/kg peso corporeo, mentre nella cavia è di 243 mg/kg. Nel cane la DL50 è di circa 2000 mg/kg per via orale ed è superiore a 400 mg/kg peso corporeo per via e.v. Tossicità cronica Con la somministrazione di furosemide per 6 e 12 mesi nel ratto e nel cane si sono riscontrate alterazioni renali (compresa fibrosi focale, calcificazione) ai dosaggi più alti (da 10 a 20 volte la dose terapeutica nell’uomo). Ototossicità Furosemide può interferire con i meccanismi di trasporto nella stria vascolare dell’orecchio interno, con possibile risultato di disturbi uditivi che sono generalmente reversibili. Cancerogenesi La furosemide a dosaggi di circa 200 mg/kg/die peso corporeo (14.000 ppm) è stata somministrata con la dieta a topi e ratti femmine per un periodo di 2 anni. Nel topo, ma non nel ratto, è stata rilevata un’aumentata incidenza di adenocarcinomi mammari. Questa dose è notevolmente più alta della dose terapeutica somministrata all’essere umano. Inoltre queste neoplasie erano morfologicamente identiche ai tumori di natura spontanea osservati nel 2% - 8% dei controlli. Pertanto appare poco probabile che l’incidenza di tumori sia rilevante nel trattamento dell’essere umano. Infatti non vi è alcuna evidenza di un aumento dell’incidenza di adenocarcinomi mammari in seguito all’utilizzo di furosemide. Sulla base di studi epidemiologici una classificazione per cancerogenesi di furosemide nell’uomo non appare possibile. In uno studio sulla cancerogenesi nei ratti sono state somministrate dosi giornaliere di furosemide di 15 e 30 mg/kg peso corporeo. Nei ratti maschi alla dose di 15 mg/kg, ma non alla dose di 30 mg/kg, si è rilevato un aumento marginale dei tumori non comuni. Questi risultati sono considerati casuali. Ne

ratto, studi di cancerogenesi alla vescica indotta da nitrosamine non hanno rivelato alcuna evidenza che furosemide possa agire da fattore di promozione. Mutagenesi In studi in vitro su cellule batteriche e di mammiferi, sono stati ottenuti risultati sia positivi che negativi. Tuttavia è stata osservata induzione di mutazioni genetiche e cromosomiali solamente quando furosemide ha raggiunto concentrazioni citotossiche. Tossicologia riproduttiva La furosemide non ha compromesso la fertilità nel ratto femmina e maschio a dosi giornaliere di 90 mg/kg peso corporeo e nel topo maschio e femmina a dosi giornaliere di 200 mg/kg per via orale. Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni rilevanti in varie specie di mammiferi compresi topi, ratti, gatti, conigli e cani in seguito a trattamento con furosemide. Un ritardo nella maturazione renale (riduzione del numero di glomeruli differenziati) è stato descritto nella prole di ratti trattati con dosi di 75 mg/kg di furosemide ai giorni 7 – 11 e 14 – 18 della gravidanza. La furosemide attraversa la barriera placentare e nel cordone ombelicale raggiunge concentrazioni pari al 100% della concentrazione sierica nella madre. Ad oggi non sono state rilevate malformazioni nell’essere umano che possano essere collegate all’esposizione a furosemide. Tuttavia, non è stata ottenuta esperienza sufficiente a permettere la formulazione di una valutazione definitiva sui possibili effetti dannosi a carico dell’embrione/feto. La produzione urinaria nel feto può essere stimolata in utero. Nei neonati prematuri trattati con furosemide è stata osservata nefrolitiasi e nefrocalcinosi. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sul lattante della furosemide ingerita con il latte materno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse: cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio carbossimetilamido, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato. Soluzione per infusione sodio idrossido, mannitolo, sodio idrossido soluzione 5N, acqua per preparazioni iniettabili. Soluzione iniettabile sodio idrossido, sodio cloruro, sodio idrossido soluzione 5 N, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La soluzione di Furosemide Hexal per l’impiego parenterale contiene il sale sodico di furosemide; infatti la furosemide, quale derivato dell’acido antranilico, si scioglie in ambiente alcalino con formazione di sale. La soluzione ha pH circa 9 e non ha effetto tampone; al di sotto di pH 7 il principio attivo precipita. Pertanto si deve tenere presente che le fiale di Furosemide Hexal possono essere miscelate con soluzioni alcaline, neutre o debolmente acide con modeste capacità tampone, ad esempio la soluzione fisiologica isotonica e la soluzione di Ringer, la soluzione di strofantina e la soluzione neutra di glucosio (attenzione: le soluzioni di glucosio in commercio sono spesso nettamente acide!). Non possono essere miscelate con Furosemide Hexal le soluzioni acide, soprattutto quelle con elevata capacità tampone (ad esempio le soluzioni di vitamina C, vitamina B, Reverin, adrenalina e noradrenalina). Inoltre, i Sali di basi organiche in soluzione (ad esempio anestetici locali, alcaloidi, sedativi ed antistaminici) possono precipitare se associati alla soluzione di Furosemide Hexal. Furosemide Hexal non deve essere comunque associata ad altri medicinali nella stessa siringa.

6.3 Periodo di validità.

Compresse: 5 anni Soluzione per infusione: 3 anni Soluzione iniettabile: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Soluzione iniettabile: Non refrigerare o congelare

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse Blister in polipropilene e alluminio contenente 20 compresse da 500 mg. Soluzione per infusione Fiale di vetro della capacità di 25 ml – Astuccio da 5 fiale. Soluzione iniettabile Fiale di vetro della capacità di 2 ml – Astuccio da 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione per infusione deve essere impiegata subito dopo la preparazione. La soluzione deve essere utilizzata solo se perfettamente incolore.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo, 43 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Febbraio 2000 Data del rinnovo più recente: 23 Febbraio 2010

10. Data di revisione del testo