FUROSEMIDE NORIDEM

1. Denominazionedel medicinale

Furosemide Noridem 10 mg/mL Soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni soluzione da 2 ml contiene 20 mg di furosemide. Ogni soluzione da 4 ml contiene 40 mg di furosemide. Ogni soluzione da 5 ml contiene 50 mg di furosemide. Ogni soluzione da 25 ml contiene 250 mg di furosemide. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml di Furosemide Noridem contiene fino a 3.73 mg (0.162 mmol) di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusioni. Soluzione sterile iniettabile/per infusioni limpida e priva di colore o quasi priva di colore, sostanzialmente priva di particelle visibili. Osmolalità: 270 – 310 mOsm/kg pH: da 8.00 a 9.30

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

L’uso della formulazione endovenosa è appropriato qualora sia necessaria una diuresi tempestiva, o qualora la somministrazione orale sia impossibile. Insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica o malattia renale accompagnata da ritenzione di liquidi. Come mono-terapia per l’ipertensione o in combinazione con altri medicinali antipertensivi in pazienti con insufficienza cardiaca o malattia renale cronica, o ipertensione persistente o quando i medicinali di prima linea non risultano sufficienti o tollerati. La somministrazione endovenosa è raccomandata qualora sia necessaria una diuresi immediata, come in caso di edema polmonare.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose utilizzata deve essere la più bassa sufficiente a raggiungere l’effetto desiderato.. Il dosaggio appropriato deve essere determinato individualmente sulla base della risposta del paziente. Per ottenere la migliore risposta possibile e reprimere la controregolazione, è preferibile generalmente una infusione continua di furosemide rispetto a ripetute iniezioni in bolo. Prima di iniziare la somministrazione di furosemide vanno corrette l’ipovolemia, l’ipotensione e le alterazioni dell’equilibro acido-base ed elettrolitico.

Adulti e adolescenti sopra i 15 anni di età: In assenza di patologie che richiedano un dosaggio specifico, il dosaggio iniziale raccomandato è tra i 20 mg e i 40 mg di Furosemide Noridem per via parenterale. Se la risposta diuretica a seguito della somministrazione tra 20 mg e 40 mg di Furosemide Noridem è insoddisfacente, un’ulteriore dose da 20 mg può essere ripetuta ogni 2 ore finché non viene raggiunto l’effetto desiderato. Questa dose calcolata individualmente può essere somministrata una o due volte al dì.  Edema polmonare acuto: La dose iniziale da somministrare lentamente per via endovenosa è pari a 40 mg di Furosemide Noridem. Se non viene ottenuto un risultato soddisfacente entro un’ora, la dose di Furosemide Noridem per via endovenosa deve essere aumentata a 80 mg.  Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia,cirrosi epatica o malattia renale, accompagnata da ritenzione di liquidi qualora la somministrazione orale non sia possibile: 20 - 40 mg di Furosemide Noridem intramuscolare o per via endovenosa. La dose deve aumentare a 20 mg ad intervalli di due ore, finché il livello di diuresi desiderato è stato raggiunto. Successivamente, questa dose verrà somministrata singolarmente o suddivisa in due somministrazioni giornaliere. Negli adulti, la massima dose giornaliera consigliata di furosemide è di 1.500 mg. Alti dosaggi vanno somministrati con una velocità di infusione che non ecceda i 4 mg/min. La continuazione del trattamento dipende dall’escrezione e sostituzione dei liquidi nonchè dalle perdite di elettroliti. In caso di avvelenamento acido o basico, l’alcalinizzazione o l’acidificazione delle urine può incrementare la minzione. Neonati, bambini e adolescenti sotto i 15 anni di età Generalmente, furosemide deve essere somministrata oralmente. La somministrazione parenterale (infusione goccia a goccia) è consentita solo in caso di pericolo di vita. Per la somministrazione parenterale di Furosemide Noridem si applica la regola di dosaggio di 1 mg/kg di peso corporeo fino a un dosaggio massimo giornaliero pari a 20 mg. Il passaggio alla terapia orale deve essere effettuato il prima possibile. Modo di somministrazione La somministrazione parenterale di Furosemide Noridem è indicata in casi di ridotto assorbimento intestinale o in cui sia necessaria una rapida escrezione di liquidi. Furosemide Noridem per via endovenosa deve essere iniettato lentamente, senza superare la velocità di 4 mg al minuto. In pazienti con significativa perdita di funzionalità renale (creatinina sierica > 5 mg/dl) è raccomandato che non venga superata una velocità di infusione di furosemide di 2.5 mg al minuto. La somministrazione intramuscolare è da riservare per casi eccezionali in cui né la via orale né quella endovenosa sono possibili. Va sottolineato che le iniezioni intramuscolari non sono adeguate per il trattamento di patologie acute come l’edema polmonare. La durata della terapia è determinata dal medico in base al tipo e alla gravità della patologia.

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4.3 Controindicazioni

Furosemide non deve essere somministrata a: - Pazienti con ipersensibilità a furosemide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Pazienti allergici ai sulfamidici (per es. antibiotici del gruppo dei sulfamidici o sulfaniluree) e ai diuretici tiazidici in generale, possono manifestare sensibilità crociata a furosemide, - Pazienti con ipovolemia o disidratazione, - Pazienti con anuria dovuta a insufficienza renale che non risponde a furosemide, - Pazienti con severa ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8), - Pazienti con severa iponatremia, - Pazienti in stato comatoso o precomatoso associato ad encefalopatia epatica, - Pazienti con insufficienza renale dovuta ad avvelenamento da medicinali nefrotossici o epatotossici, - Donne in allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È necessario assicurare il libero efflusso urinario. In pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, (per es. in pazienti con svuotamento vescicale alterato, iperplasia prostatica o restringimenti dell’uretra) un incremento della escrezione urinaria può provocare o peggiorare i disturbi. Pertanto, è richiesto un monitoraggio particolarmente attento dei pazienti, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento. Il trattamento con furosemide necessita di regolari controlli medici. Un monitoraggio particolarmente attento è necessario in:  Pazienti con ipotensione,  Pazienti ad aumentato rischio per un marcato abbassamento della pressione sanguigna, per es. pazienti con importante stenosi delle arterie coronarie o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello,  Pazienti con diabete latente o conclamato,  Pazienti che soffrono di gotta,  Pazienti con compromissione epatica o sindrome epatorenale, per es. compromissione renale associata a malattia epatica grave,  Pazienti con ipoproteinemia, per es. associata a sindrome nefrosica (l’azione di furosemide può essere ridotta e la sua ototossicità aumentata). È necessaria una cauta titolazione del dosaggio.  Neonati prematuri (possibile sviluppo di nefrocalcinosi/ nefrolitiasi; la funzione renale deve essere monitorata e deve essere condotta una ultrasonografia renale). Monitoraggio speciale e/o riduzione del dosaggio sono necessari in: Una ipotensione sintomatica che porta a capogiri, mancamenti o perdita di coscienza può manifestarsi in pazienti trattati con furosemide, in particolare tra gli anziani, pazienti che assumono altri medicinali che causano ipotensione, e pazienti con altre patologie che sono a rischio di ipotensione. E’ aumentato anche il rischio di persistenza del dotto arterioso pervio (Patent Ductus Arteriosus, PDA) e coinvolge la sindrome da distress respiratorio del neonato. Durante il trattamento è raccomandato un attento monitoraggio delle concentrazioni di elettroliti, specialmente potassio, calcio, cloruri, bicarbonato e dell’equilibrio dei liquidi. È altrettanto necessario un monitoraggio frequente di creatinina e urea nel sangue. Deve essere monitorato anche il metabolismo dei carboidrati. Un monitoraggio particolarmente attento è necessario per i pazienti a rischio più alto di sviluppare squilibrio elettrolitico o in caso di perdita addizionale di liquidi significativa (per es. a causa di vomito, diarrea o sudorazione intensa). L’ipovolemia o la disidratazione, così come qualsiasi alterazione elettrolitica e degli equilibri acido-base significativa,deve essere corretta . Questo può richiedere una temporanea sospensione di furosemid

Uso concomitante con risperidone In studi clinici controllati con placebo e risperidone condotti su pazienti anziani affetti da demenza, è stata osservata un’incidenza di mortalità più alta nei pazienti trattati con furosemide più risperidone (7,3%, età media 89 anni, compresi tra 75-97 anni), rispetto ai pazienti trattaticon solo risperidone (3,1% età meda 84 anni, compresi tra 70-96 anni) o solamente con furosemide (4,1% età media 80 anni, compresi tra 67-90 anni). L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a bassi dosaggi) non è stato associato a risultati simili. Non è stato identificato alcun meccanismo patofisiologico che spieghi questi risultati, né è stato osservato un pattern consistente per la causa di morte. Ad ogni modo, è opportuno esercitare cautela,e considerare il rapporto rischi/benifici di questa combinazione o del co-trattamento con altri potenti diuretici prima di decidere la terapia. Non è stato registrato un incremento dell’incidenza di mortalità tra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza col trattamento con risperidone. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è stata un fattore di rischio generale per la mortalità, e pertanto andrebbe evitata in pazienti anziani affetti da demenza (Vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). C’è la possibilità di esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico. Flaconcini da 2 ml, 4 ml, 5ml: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire che è sostanzialmente "privo di sodio". Fiala da 25 ml Questo medicinale contiene fino a 93,25 mg di sodio per fiala, equivalente al 4,67% del massimo dosaggio giornaliero di 2 g di sodio raccomandato dalla WHO per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni sconsigliate In casiisolati la somministrazione endovenosa di furosemide entro 24 ore dall’assunzione di idrato di cloralio può indurre arrossamento, attacchidi sudorazione, irrequietezza, nausea, aumento della pressione sanguigna e tachicardia. L’uso di furosemide concomitante a idrato di cloralio è, pertanto, non raccomandato. Furosemide può aumentare il potenziale ototossico di aminoglicosidi e altri medicinali ototossici. Dato che questo può portare a danni irreversibili, questi medicinali devono essere usatiinsieme a furosemide solo se ritenuti strettamente necessaridalmedico. Precauzioni per l’uso Durante la somministrazione concomitante di furosemide e cisplatino c’è il rischio di un effetto ototossico. Inoltre, la nefrotossicità del cisplatino può essere potenziata dalla furosemide se non somministrata a basso dosaggio (per es.,40 mg in pazienti con funzionalità renale normale) e con un equilibrio dei fluidi positivo quando somministrato per forzare la diuresi durante il trattamento con cisplatino. Furosemide riduce l’escrezione dei sali di litio e può causare un aumento dei livelli sierici di litio, comportando quindi un aumentato rischio di tossicità del litio, incluso un aumento del rischio di effetti cardiotossici e neurotossici del litio. Pertanto,è raccomandato di monitorare accuratamente ilivelli di litio nei pazienti che ricevono questa combinazione di medicinali. I pazienti che assumono farmaci diuretici possono manifestare severa ipotensione e deterioramento della funzionalità renale, inclusi casidi insufficienza renale, specialmente quando un inibitore dell’enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitore) o antagonista del recettore II dell’angiotensina viene somministrato per la prima volta o ne viene incrementato il dosaggio per la prima volta. Si deve valutare l’interruzione temporanea di furosemide o quanto meno la riduzione del dosaggio d

6 furosemide per 3 giorni prima di iniziare un trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore II dell’angiotensina o un aumento del dosaggio di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore II dell’angiotensina. Risperidone: si deve esercitare cautela e si devono valutare i rischi e i benefici della combinazione o del trattamento concomitante con furosemide o con altri diuretici potenti prima di deciderne l’utilizzo. Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”, in merito all’aumento di mortalità in pazienti anziani affetti da demenza trattati in concomitanza con risperidone. Levotiroxina: alti dosaggi di furosemide possono inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto quando amministrati con levotiroxina, e pertanto portare ad un iniziale incremento transiente nei livelli di ormoni tiroidei liberi, seguito da un calo generale dei livelli di ormone tiroideo. I livelli di ormone tiroideo devono essere monitorati. Da prendere in considerazione La somministrazione concomitante con farmaciantinfiammatori non steroidei, incluso l’acido acetilsalicilico, può ridurre gli effettidi furosemide. In pazienti disidratati, o con ipovolemia, i farmaci antinfiammatori non steroidei possono causare compromissione renale acuta. La tossicità del salicilato può essere aumentata da furosemide. Durante la somministrazione concomitante con Fenitoina è stato osservato un indebolimento dell’effetto di furosemide. Corticosteroidi, carbenoxolone, grandi quantità di liquirizia, e l’uso prolungato di lassativi possono aumentare il rischio di ipokaliemia. La tossicità di certi altri medicinali (per es. preparatia base di digitale e medicinali che inducono la sindrome dell’intervallo QT prolungato) può essere potenziata da cambiamenti nella concentrazione degli elettroliti (per es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Se agenti antipertensivi, diuretici o altri medicinali col potenziale di abbassare la pressione sanguigna vengono somministrati in concomitanza con furosemide, ci si deve aspettare un maggiore calo della pressione. Probenecid, metotrexato e altri medicinali che, come furosemide, subiscono una significativa secrezione da parte dei tubuli renali possono ridurre l’effetto di furosemide. Viceversa,furosemide può ridurre l’escrezione renale di questi medicinali. In caso di trattamento ad alto dosaggio (in particolare quando furosemide viene somministrato in concomitanza con altri medicinali) si può manifestare un aumento dei livelli sierici e un aumento del rischio di effetti avversi da parte di furosemide o del medicinale concomitante. L’effetto di medicinali antidiabetici e simpaticomimetici che aumentano la pressione sanguigna (per es. adrenalina, noradrenalina) possono essere attenuati. Furosemide contrasta l’azione di miorilassanti curarosimili e potenzia l’azione di succinilcolina. Aumenta anche gli effetti farmacologici della Teofillina. Può aumentare l’effetto nocivo di medicinali nefrotossici sui reni. Si può sviluppare compromissione renale nei pazienti che ricevono terapie concomitanti a base di furosemide e alte dosi di alcune cefalosporine. L’uso concomitante di ciclosporina A e furosemide è associato ad un incremento del rischio di sviluppare artrite gottosa, secondaria a iperuricemia indotta da furosemide e compromissione dell’escrezione renale di urati indotta da ciclosporine. Pazienti che sono ad alto rischio per nefropatia a seguito del mezzo di contrasto trattati con furosemide hanno visto un’incidenza maggiore nel deterioramento della funzionalità renale dopo aver ricevuto il mezz

7 di contrasto comparati con i pazienti ad alto rischio che avevano ricevuto solo idratazione endovenosa prima dell’agente di contrasto. Metolazone agisce in modo sinergico con furosemide e può causare intensa diuresi in pazienti che non rispondono alla sola furosemide. Il rischio di sviluppare ipotensione ortostatica più essere aggravata dalconsumo di alcolici, sostanze stupefacenti e barbiturici. Assenza di interazione farmacocinetica farmacologica Ad oggi, nessuna informazione è stata considerata necessaria. Interazione con test di laboratorio o diagnostici Ad oggi, nessuna informazione è stata considerata necessaria.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Furosemide attraversa la barriera placentare. L’uso di furosemide deve essere evitato nel trattamento di edema fisiologico durante la gravidanza, dato che può causare ischemia feto-placentare con rischio di ipotrofia fetale. Non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non ci siano motivi medici urgenti e per brevi periodi di tempo. Il trattamento durante la gravidanza richiede il monitoraggio della crescita fetale. Allattamento Furosemide passa nel latte materno e inibisce la lattazione le donne non devono allattare al seno se stanno seguendo una terapia a base di furosemide

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti collaterali (per es. un calo pronunciato della pressione sanguigna non desiderato) possono compromettere la concentrazione e la reattività del paziente e pertanto costituire un rischio in situazioni in cui queste capacità sono di essenziale importanza (per es. operando un veicolo o un macchinario). Questo è importante specialmente all’inizio del trattamento o quando si cambia medicinale o in combinazione con alcolici.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono ricavate dai dati in letteratura riferiti a studi in cui furosemide è stata utilizzata su un totale di 1.387 pazienti, a qualsiasi dose e per qualsiasi patologia. Quando le categorie di frequenza per lo stesso effetto indesiderato risultavano differenti è stata selezionata quella a frequenza maggiore. È stato utilizzato il seguente sistema di rating CIOMS, ove applicabile: molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1.000 a <1/100; raro: da ≥1/10.000 a <1/1.000; molto raro <1/10.000; non nota: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. Metabolismo e disordini nutrizionali Molto comune: alterazioni elettrolitiche (incluso sintomatico), disidratazione e ipovolemia, specialmente in pazienti anziani, aumento della creatinina nel sangue e dei livelli di trigliceridi. Comune: iponatremia, ipocloremia, ipokaliemia, aumento del colesterolo nel sangue, incremento dei livelli sierici di acido urico e attacchidi gotta. Non comune: ridotta tolleranza al glucosio. Manifestazione di diabete mellito latente. Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”. Non nota: ipocalcemia, ipomagnesiemia, aumento dell’urea nel sangue, alcalosi metabolica, sindrome pseudo-Bartter in circostanze di uso improprio e/o prolungato di furosemide.

Patologie Vascolari Molto comune (per infusioni endovenose): ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Raro: vasculite. Non nota: trombosi. Patologie renali e urinarie Comune: aumento della produzione di urina. Raro: nefrite tubulo-interstiziale Non nota: -incremento nei livelli di sodio nelle urine, incremento dei livelli di cloruro nelle urine, ritenzione urinaria (in pazienti con parziale ostruzione del flusso urinario, vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) -nefrocalcinosi/nefrolitiasi in neonati prematuri (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) -insufficienza renale (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Patologie gastrointestinali Non comune: nausea. Raro: Vomito, diarrea. Molto raro: pancreatite acuta. Patologie epatobiliari Molto raro: colestasi, alti livelli di transaminasi. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: disturbi uditivi, sebbene solitamente transitori, specialmente in pazienti con compromissione renale, ipoproteinemia (per es. sindrome nefrosica) e/o quando furosemide viene somministrata per via endovenosa molto rapidamente. Sono stati riportati casidi sordità, a volte irreversibile, a seguito di somministrazione orale o endovenosa di furosemide. Raro: tinnito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: prurito, orticaria, irritazioni, dermatite bollosa, eritema multiforme, pemfigoide, dermatite esfoliativa, porpora, reazioni di fotosensibilità. Non nota: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata (Cute Generalized Exanthematous Pustulosis AGEP) ed eruzione da farmacicon eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche o anafilattoidi severe (per es. shock). Non nota: esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Patologie del sistema nervoso Comune: encefalopatia epatica in pazienti con insufficienza epatocellulare. (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Raro: parestesia Pertanto è necessario un regolare monitoraggio della diuresi e degli elettrolitie così come una appropriata correzione di qualsiasi disturbo. Non nota: capogiro, mancamento o perdita di coscienza, cefalea. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: emoconcentrazione Non comune: trombocitopeni

Raro: leucopenia, eosinofilia Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica Disordini tissutali connettivi e muscoloscheletrici Non nota: Sono stati riportati casidi rabdomiolisi, spesso in quadri clinici di severa ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3). Disordini congeniti e familiari/genetici Non nota: Aumentato rischio della persistenza della pervietà del dotto arterioso pervio quando furosemide è stata somministrata ad un neonato prematuro nelle le prime settimane. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: febbre. Non nota: in seguito ad iniezione intramuscolare, reazioni localizzate come dolore. Xantopsia, tromboflebite, iperuricemia, azotemia. Anche la disidratazione è comune, specialmente negli anziani e durante i mesi estivi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi Il quadro clinico in caso di sovradosaggio acuto o cronico dipende prima di tutto dall’entità e dalle conseguenze della perdita di elettroliti e liquidi, per es. ipovolemia, disidratazione, emoconcentrazione, aritmia cardiaca (incluso il blocco atrioventricolare AV e la fibrillazione ventricolare). I sintomi di questi disturbi includono ipotensione severa (arrivando allo shock), insufficienza renale acuta,trombosi, stati di delirio, paralisi flaccida, apatia e confusione. Trattamento Non è noto un antidoto specifico per furosemide. Le modifiche clinicamente rivelanti dell’equilibrio idroelettrolitico devono essere corrette. Lo scopo del trattamento è la reintegrazione di liquidi, la correzione dell’equilibrio acido-base ed elettrolitico, con regolare e frequente monitoraggio degli elettroliti e della pressione sanguigna. In aggiunta alla prevenzione e al trattamento di serie complicanze derivanti da tali alterazioni degli equilibri e altri effetti sull’organismo, questa azione correttiva può richiedere siacontrolli intensivi medici di tipo generale e specificoche misure terapeutiche . L’emodialisi non accelera la rimozione di furosemide.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici ad azione maggiore (diuretici dell’ansa), sulfamidici, semplici. Codice ATC: C03CA01 Meccanismo d’azione Furosemide, nome chimico: 5-(amminosolfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil) amino] acido benzoico; 4-cloroN-furfuril-5-sulfamoil-acido antranilico, è un diuretico dell’ansa che provoca una diuresi relativament

10 intensa e di breve durata, ad inizio rapido. Furosemide inibisce il sistema di co-trasporto dei seguenti elettroliti Na+ , K+ e 2Cl- , che è situato sulla membrana cellulare nella porzione luminale sulla branca ascendente dell’ansa di Henle. Conseguentemente, l’efficienza dell’effetto salino-diuretico della soluzione di furosemide dipende dalla concentrazione della sostanza che raggiunge il lume tubulare attraverso la pompa degli acidi organici. L’effetto diuretico deriva dall’inibizione del riassorbimento del cloruro di sodio in questo segmento dell’ansa di Henle. Ne risulta che la frazione di sodio escreto può arrivare al 35% del filtraggio glomerulare del sodio. Gli effetti secondari dell’incrementata eliminazione del sodio sono un aumento dell’escrezione urinaria (dovuta all’acqua legata per osmosi) e un incremento della secrezione distale di potassio nel tubo distale. Vengono incrementate anche l’escrezione del calcio e del magnesio. Furosemide inibisce il meccanismo di feedback nella macula densa, comportando una mancata attenuazione dell’attività diuretica della soluzione salina. Furosemide induce una stimolazione dose dipendente nel sistema renina-angiotensina-aldosterone. In caso di insufficienza cardiaca, furosemide induce una riduzione marcata delprecarico cardiaco grazie all’estensione della portata dei vasi sanguigni. Questo effetto vascolare rapido sembra essere mediato dalle prostaglandine e presuppone una adeguata funzionalità renale con attivazione del sistema reninaangiotensina e un’intatta capacità di sintesi di prostaglandine. Dato il suo effetto natriuretico, furosemide riduce la reattività vascolare alle catecolamine che è aumentata nei pazienti ipertensivi. L’effetto antipertensivo della furosemide è attribuito all’incrementata escrezione di sodio, alla riduzione del volume ematico e alla risposta allo stimolo vasocostrittore della muscolatura vascolare liscia. Effetti Farmacodinamici L’effetto diuretico di furosemide si riscontra entro 15 minuti dalla somministrazione endovenosa ed entro 1 ora dalla somministrazione orale. Un incremento dose-dipendente della diuresi e della natriuresi è stato riscontrato in individui sani a cui è stata somministrata furosemide (dosaggi tra 10 e 100 mg) La durata dell’azione in individui sani dopo la somministrazione endovenosa di 20 mg di furosemide è approssimativamente di 3 ore, e dalle 3 alle 6 ore in caso di somministrazione orale di una dose da 40 mg. In pazienti malati, la relazione tra la concentrazione tubulare di furosemide libera (determinata dal tasso di escrezione delle urine) e il suo effetto natriuretico si traduce in un grafico sigmoidale, con un minimo tasso effettivo di escrezione di approssimativamente 10 microgrammi per minuto. Di conseguenza, una continua infusione di furosemide è più efficace di ripetute iniezioni in bolo. Al di sopra di una certa dose somministra in bolo, gli effetti del medicinale non aumentano significativamente. L’efficacia di furosemide è diminuita in caso di ridotta secrezione tubulare o in caso di legami intra-tubulari tra il medicinale e l’albumina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità del medicinale nei pazienti è determinata da vari fattori che includono la comorbidità e può ridursi ad una percentuale inferiore al 30% (per es. nella sindrome nefrosica). Il volume di distribuzione di furosemide va da 0.1 a 0.2 litri per kg di peso corporeo. Il volume di distribuzione può aumentare in base alle patologie concomitanti. Furosemide si lega abbondantemente con proteine plasmatiche, con una frequenza superiore del 98%, principalmente all’albumina. Furosemide viene eliminata principalmente nella sua forma non-coniugata, prevalentemente attraverso l

11 secrezione nel tubo prossimale. Dopo somministrazione endovenosa, una percentuale compresa tra il 60 e il 70% di furosemide viene eliminata in questo modo. Il metabolita glucuronico di furosemide rappresenta tra il 10 e il 20% della sostanza rinvenuta nelle urine. La restante quantità viene eliminata nelle feci, probabilmente in seguito a secrezione biliare. Dopo una somministrazione endovenosa, l’emivita plasmatica di furosemide varia da 1 a 1,5 ore. Furosemide viene escreta nellatte materno. Attraversa la barriera placentare trasferendosilentamente al feto. Furosemide raggiunge concentrazioni simili nella madre, nel feto o nel neonato. Compromissione renale In caso di compromissione renale, l’eliminazione di furosemide è più lenta e la sua emivita aumenta. Il tempo di emivita può arrivare a 24 hours in pazienti con grave insufficienza renale. In caso di sindrome nefrosica, la minore concentrazione plasmatica di proteine comporta una maggiore concentrazione di furosemide non legata (libera) D’altra parte, l’efficacia di furosemide è ridotta in questi pazienti, per via del legame con l’albumina intratubularee alla ridotta secrezione tubulare. Furosemide viene debolmente filtrata in pazienti sottoposti ad emodialisi, dialisi peritoneale e CAPD (Dialisi Peritoneale Ambulatoriale Continua). Compromissione epatica In caso di compromissione epatica l’emivita di furosemide aumenta dal 30 al 90%, principalmente per il volume di distribuzione maggiore. Inoltre in questi pazienti c’è una variabilità più ampia dei parametri farmacocinetici. Insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione severa,anziani Furosemide viene eliminata più lentamente a causa della ridotta funzionalità renale in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione severa o negli anziani. Neonati prematuri e a termine In base alla maturità dei reni l’eliminazione di furosemide può essere lenta. Nelcaso di un feto con insufficiente capacità di glucuronidazione, anche il metabolismo del medicinale è rallentato. Nei neonati a termine l'emivita è generalmente inferiore alle 12 ore in un'età superiore a 33 settimane dopo la fecondazione. Neineonati dopo i 2 mesi di età la clearance terminale è identica a quella degli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Studi di tossicità in cui furosemide era somministrata oralmente o per via endovenosa in diverse specie di roditori e cani ha rivelato una bassa tossicità acuta. La LD50 di furosemide per via orale varia da 1.050 a 4.600 mg/kg di peso corporeo in topi e ratti e 243 mg/kg di peso corporeo in guinea pigs. Neicani, la LD50 per via orale è approssimativamente 2.000 mg/kg di peso corporeo, e la LD50 endovena è più di 400 mg/kg di peso corporeo. Tossicità cronica In ratti e cani dopo 6 e 12 mesi di somministrazione, sono state osservate lesioni renali, incluse fibrosi locali e calcificazioni nei gruppi che ricevevano le dosi maggiori (10-20 volte il dosaggio terapeutico somministrato agli esseriumani). Ototossicità Furosemide può interferire col processo di trasporto della stria vascularis dell’orecchio interno e può causar

12 disturbi dell’udito generalmente reversibili. Azione mutagena Test in vitro eseguiti su batteri e cellule di mammifero hanno prodotto risultati sia positivi che negativi. Tuttavia, l’induzione di mutazioni genetiche e cromosomiche è stata osservata solo in presenza di concentrazioni citotossiche di furosemide. Azione Carcinogena Furosemide era somministrata quotidianamente nel cibo di ratti e topi di sesso femminile in una quantità pari a circa 200mg/kg di peso corporeo (14.000 ppm), per più di 2 anni. È stato osservato un incremento dell’incidenza di adenocarcinoma della mammella nei topi ma non nei ratti. Questa dose è significativamente maggiore di quella somministrata ai pazienti. Inoltre, questi tumori erano morfologicamente identici a quelli che apparivano spontaneamente e venivano rilevati tra il 2% - 8% delle cavie nel gruppo di controllo. Ad ogni modo, questa frequenza di tumori non sembra essere correlata altrattamento somministrato agli esseriumani. Non vi è infatti alcuna prova di un incremento dell’incidenza di adenocarcinoma al seno negli umani a seguito di somministrazione di furosemide. Basandosi sugli studi epidemiologici, la classificazione della carcinogenesi dovuta a somministrazione di furosemide negli umani non è possibile. In uno studio di cancerogenicità, venne somministrata a dei ratti una dose giornaliera di 15 e 30 mg/kg di peso corporeo. I maschi che ricevevano 15 mg/kg, al contrario di quelli nel gruppo di 30 mg/kg, mostrarono un incremento marginale di tumori anomali. Questi risultati sono considerati accidentali. La carcinogenesi della vescica indotta da nitrosammine nei ratti non suggerisce che furosemide sia un agente promotore. Tossicità riproduttiva Furosemide non ha impattato sulla fertilità di ratti maschi e femmine quando somministrata ad un dosaggio giornaliero di 90 mg/kg di peso corporeo, né quando è stata somministrata oralmente a dosi di 200 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogenici a seguito della somministrazione di furosemide a diverse specie di mammiferi tra cui topo, ratto, gatto, coniglio e cane. Nella prole di ratti trattati con 75 mg di furosemide per kg di peso corporeo durante la gestazione, dai giorni 7-11 ai giorni 14-18 è stata descritta una maturazione renale tardiva, e una riduzione del numero di glomeruli differenziati. Furosemide attraversa la placenta e nel cordone ombelicale raggiunge una concentrazione pari al 100% di quella sierica nella madre. Ad oggi, nessuna anomalia umana che possa essere associata all’esposizione a furosemide è stata riscontrata. Tuttavia, non c’è abbastanza esperienza per poter valutare in modo inequivocabile i potenziali effetti nocivi sul feto. La produzione di urina del feto può essere stimolata nell’utero. Urolitiasi e calcificazioni sono state osservate dopo la somministrazione di furosemide a neonati prematuri. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di furosemide sui neonati durante l’allattamento.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido 5N (per correzione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Furosemide Noridem non deve essere mescolato con altri medicinali nella stessa siringa. Furosemide Noridem non deve essere infuso con altri medicinali. Furosemide Noridem è una soluzione con pH compreso tra 8,0 – 9,3 senza proprietà regolatrici. Quindi la sostanza attiva può precipitare ad un pH inferiore a 7. Pertanto, se questa soluzione viene diluita, bisognerebbe fare attenzione a mantenere il pH della soluzione da leggermente alcalino a neutrale. La soluzione salina e il Ringer lattato sono solventi adeguati. Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita il prima possibile. Questo medicinale non deve essere assunto assieme ad altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Fiale in PP da 20 mg/2 ml con custodia: 24 mesi Fiale in PP da 40 mg/4 ml con o senza custodia: 24 mesi Fiale in PP da 50 mg/5 ml con o senza custodia: 24 mesi Flaconcini di vetro da 250 mg/25 ml: 30 mesi. Dopo la prima apertura il prodotto deve essere usato immediatamente. Dopo la diluizione: Stabilità chimica e fisica per l’utilizzo sono state dimostrate per: - 24 ore a 2 - 8°C e 23 - 27°C se protette dalla luce. - 24 ore a 23 - 27° sotto luce artificiale. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 ° C e 8 ° C, a meno che l’apertura/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare i/le flaconcini /fiale nella custodia originale per proteggerli/e dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura / diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala di polipropilene contenenti 2 ml di soluzione in confezioni da 5 o 10 fiale con custodia in alluminio. Fiala di polipropilene contenenti 4 ml di soluzione in confezioni da 5 o 10 fiale con o senza custodia in alluminio. Fiala di polipropilene contenenti 5 ml di soluzione in confezioni da 5 o 10 fiale con o senza custodia in alluminio. Per le fiale termosaldate: ogni custodia contiene 5 fiale. Flaconcini di vetro ambrato di tipo I contenenti 25 ml di soluzione, in cartoni da 5 o 10 flaconcini, chiusi con 20 mm di gomma bromobutilica e sigillato con un tappo di alluminio, con cappuccio di plastica a strappo. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo per uso singolo. Solo le buste da infusione in PP possono essere usate per la diluzione. Solo soluzioni chiare e praticamente senza particelle visibili devono essere utilizzate. Qualsiasi soluzione inutilizzata deve essere scartata. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali. Compatibilità Furosemide Noridem può essere diluita con sodio cloruro 0,9% e Ringers lattato per poter ottenere una concentrazione di furosemide di 1.0 mg/ml Il pH della soluzione salina e del Ringer lattato è tra 4,5 - 7,0 e 5,0 - 7,0.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050160011 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In PP Da 2 Ml 050160023 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Fiale In PP Da 2 Ml 050160035 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In PP Da 4 Ml 050160050 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Fiale In PP Da 4 Ml 050160074 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In PP Da 5 Ml 050160098 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Fiale In PP Da 5 Ml 050160112 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Flaconcini In Vetro Da 25 Ml 050160124 - “10 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Flaconcini In Vetro Da 25 Ml

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo