MESALAZINA DOC

1. Denominazione del medicinale

MESALAZINA DOC 400 mg compresse gastroresistenti MESALAZINA DOC 800 mg compresse gastroresistenti MESALAZINA DOC 2 g/50 ml sospensione rettale MESALAZINA DOC 4 g/100 ml sospensione rettale MESALAZINA DOC 500 mg supposte

2. Composizione qualitativa e quantitativa

MESALAZINA DOC 400 mg compresse gastroresistenti Ogni compressa contiene 400 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). MESALAZINA DOC 800 mg compresse gastroresistenti Ogni compressa contiene 800 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). MESALAZINA DOC 2 g/50 ml sospensione rettale Ogni contenitore monodose contiene 2 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). Eccipienti con effetti noti: sodio metabisolfito e sodio benzoato. MESALAZINA DOC 4 g/100 ml sospensione rettale Ogni contenitore monodose contiene 4 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). Eccipienti con effetti noti: sodio metabisolfito e sodio benzoato. MESALAZINA DOC 500 mg supposte Ogni supposta contiene 450 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse gastroresistenti, sospensione rettale, supposte.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti: colite ulcerosa e morbo di Crohn; trattamento delle fasi attive della malattia, prevenzione delle recidive. MESALAZINA DOC sospensione rettale: colite ulcerosa nella localizzazione a livello retto-sigmoideo; trattamento delle fasi attive e prevenzione delle recidive. MESALAZINA DOC supposte: colite ulcerosa nella localizzazione a livello rettale; trattamento delle fasi attive e prevenzione delle recidive. Nelle fasi attive di grado severo è consigliabile l’associazione con trattamento cortisonico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia va adattata al singolo paziente in base all’estensione ed alla gravità della malattia. Lo schema indicativo, modificabile secondo le prescrizioni del medico, è il seguente: MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti: Adulti: 1-2 compresse da 400 mg, oppure 1 compressa da 800 mg, 3 volte al giorno. La posologia può essere aumentata sino a 10 compresse da 400 mg oppure 5 compresse da 800 mg, al giorno, in pazienti con forme gravi. Bambini oltre i due anni: Dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del medico. In caso di primo trattamento, è opportuno raggiungere la posologia completa dopo qualche giorno di trattamento, incrementando gradualmente il dosaggio. La durata del trattamento per le fasi attive è mediamente di 6-12 settimane e può variare, a giudizio del medico, in rapporto all’evoluzione clinica. MESALAZINA DOC sospensione rettale Adulti: A seconda dell’estensione e della severità della forma clinica, in media, 1 contenitore monodose da 2 g di mesalazina in 50 ml 1-2 volte al giorno (mattina e/o sera prima di coricarsi), oppure 1 contenitore monodose da 4 g in 100 ml 1 volta al giorno (preferibilmente la sera prima di coricarsi). Bambini oltre i due anni: Dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del medico. La disponibilità delle confezioni pronte da 50 ml e 100 ml, rispettivamente con 2 g e 4 g di mesalazina, consente al medico un’ampia flessibilità di prescrizione che normalmente si rende necessaria in rapporto all’estensione ed all’intensità del processo infiammatorio. La durata del trattamento prevista per le fasi attive è mediamente di 6-8 settimane e può variare a giudizio del medico, secondo le condizioni del paziente e l’evoluzione della malattia. Nei trattamenti a lungo termine, per prevenire le recidive, il dosaggio quotidiano e la durata del trattamento devono essere stabiliti dal medico secondo le condizioni del paziente e l’evoluzione della malattia. MESALAZINA DOC supposte Adulti: In media 3 supposte al giorno, divise in 2-3 somministrazioni, nella fase attiva ed 1-2 supposte al giorno per la prevenzione delle recidive. Bambini oltre i due anni: Dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del medico. Per ottenere un migliore effetto terapeutico, è importante che la supposta venga trattenuta per almeno 30 minuti o, meglio, per più lunghi periodi (ad esempio tutta la notte). Durante la stagione calda può essere necessario immergere il contenitore delle supposte in acqua fredda per riconsolidare le supposte eventualmente divenute molli. La durata del trattamento prevista per le fasi attive è mediamente di 4-6 settimane e può variare, a giudizio del medico, secondo le condizioni del paziente e l’evoluzione della malattia. Nei trattamenti a lungo termine, per prevenire le recidive, il dosaggio quotidiano e la durata del trattamento devono essere stabiliti dal medico secondo le condizioni del paziente e l’evoluzione della malattia. Modo di somministrazione Compresse gastroresistenti: Le compresse vanno deglutite intere, senza frazionarle né masticarle, preferibilmente con un bicchiere d’acqua e lontano dai pasti. Sospensione rettale: Agitare bene prima dell’uso per ottenere una sospensione omogenea, dopo di che esercitare una piccola pressione sul tappo della cannula, spingere fino in fondo e togliere il tappo dalla cannula rettale Per l’applicazione, è necessario sdraiarsi sul lato sinistro, mantenendo diritta la gamba sinistra e piegando la gamba destra; inserire delicatamente la cannula nell’orifizio anale e premere il flacone con pressione graduale e costante sino ad ottenere la completa espulsione del contenuto. Dopo l’introduzione del preparato, girarsi alcune volte sui due fianchi per facilitare una migliore distribuzione della medicazione e rimanere coricati per almeno 30 minuti. Una migliore efficacia del prodotto si ottiene trattenendo la medicazione il più a lungo possibile o, meglio, lasciandola in sede per tutta la notte. Per tale motivo è consigliabile che almeno una delle applicazioni giornaliere sia effettuata al momento di coricarsi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità verso il principio attivo, (per la sospensione rettale verso i metabisolfiti) o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ai salicilati. Grave compromissione della funzionalità epatica e renale. Ulcera peptidica in fase attiva. Nefropatie gravi. Diatesi emorragica. Bambini al di sotto dei 2 anni d’età. Evitare l’uso delle compresse nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Non somministrare nelle ultime settimane di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Recidive della sintomatologia obiettiva e soggettiva possono verificarsi sia dopo la sospensione del trattamento con MESALAZINA DOC, sia durante un trattamento di mantenimento inadeguato. Con MESALAZINA DOC compresse, in pazienti che hanno una digestione gastrica eccezionalmente lenta o sono portatori di una stenosi pilorica, si potrà talora avere una liberazione di mesalazina già nello stomaco, con possibile irritazione gastrica ed una perdita di efficacia del farmaco. Prima dell’inizio e nel corso del trattamento, a discrezione del medico curante, devono essere eseguiti dei test ematici [conta ematica differenziale (formula leucocitaria); parametri di funzionalità epatica quali ALT o AST; creatinina sierica] e test urinari (dispositivi dipstick). Come linea-guida, vengono raccomandati un primo controllo dopo 14 giorni dall’inizio del trattamento e successivamente 2-3 valutazioni ad intervalli di 4 settimane. Se i risultati rientrano nella normalità, le valutazioni di follow up devono essere ripetute ogni 3 mesi. Se si manifestano ulteriori sintomi, gli stessi test devono essere eseguiti immediatamente. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e in soggetti in trattamento con ipoglicemizzanti orali, diuretici, cumarinici e corticosteroidi. Evitare l’uso delle compresse nei bambini di età inferiore ai 6 anni. MESALAZINA DOC non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nel caso in cui la funzionalità renale peggiori nel corso del trattamento, deve essere presa in considerazione tossicità renale indotta da mesalazina. Il suo impiego andrà evitato nei pazienti con conclamata insufficienza renale. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all’anno in corso di trattamento. I pazienti con malattia polmonare, in particolare asma, devono essere controllati molto attentamente nel corso del trattamento con MESALAZINA DOC. L’uso prolungato del prodotto può dare origine a fenomeni di sensibilizzazione. Pazienti con precedenti reazioni avverse in seguito a trattamento con preparazioni contenenti sulfasalazina, devono essere mantenuti sotto stretta sorveglianza medica all’inizio di un ciclo di trattamento con MESALAZINA DOC. La terapia deve essere immediatamente sospesa nel caso in cui MESALAZINA DOC causi reazioni di intolleranza acuta come crampi addominali, dolore addominale acuto, diarrea con sangue, febbre, cefalea grave ed eruzione cutanea. A seguito di trattamento con mesalazina sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure mal d

gola, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica il trattamento deve essere interrotto. Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l’uso di mesalazina, compresi calcoli con un contenuto di mesalazina del 100 %. Si raccomanda di garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento. Gravi reazioni avverse cutanee In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), incluse la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Mesalazina deve essere sospesa alla prima comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, quali eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. La mesalazina può causare una colorazione rosso-marrone delle urine dopo il contatto con candeggina a base di ipoclorito di sodio (es. in sanitari igienizzati con alcune candeggine contenenti ipoclorito di sodio). Eccipienti: MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa gastroresistente, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. MESALAZINA DOC sospensione rettale contiene metabisolfito. Raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. MESALAZINA DOC 2 g/50 ml sospensione rettale contiene sodio benzoato. Questo medicinale contiene 50 mg di sodio benzoato per dose equivalente a 1 mg/ml. Il sodio benzoato può causare irritazione locale. MESALAZINA DOC 4 g/100 ml sospensione rettale contiene sodio benzoato. Questo medicinale contiene 100 mg di sodio benzoato per dose equivalente a 1 mg/ml. Il sodio benzoato può causare irritazione locale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Evitare la somministrazione contemporanea di MESALAZINA DOC compresse con lattulosio o altri farmaci che, abbassando il pH del colon, possono ostacolare il rilascio del principio attivo contenuto nelle compresse. In pazienti in terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti mielosoppressivi di azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina. Può essere potenziato l’effetto ipoglicemizzante delle solfoniluree. Non si possono escludere interazioni con cumarinici, metotressato, probenecid, sulfinpirazone, spironolattone, furosemide e rifampicina. La cosomministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio il warfarin, può determinare una diminuzione dell’attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante con mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni. È possibile il potenziamento di effetti indesiderati dei corticosteroidi a livello gastrico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di mesalazina in gravidanza sono in numero limitato.

Un numero ridotto di gravidanze esposte indica che non vi siano effetti avversi di mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ad oggi, nessun altro dato epidemiologico rilevante risulta disponibile. In un singolo caso, in seguito a somministrazione a lungo termine di dosi elevate di mesalazina (2-4 g, per via orale) durante la gravidanza, è stata segnalata insufficienza renale nel neonato. Studi sulla somministrazione orale di mesalazina nell’animale non indicano effetti nocivi diretti e indiretti rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embriofetale, al parto o allo sviluppo postnatale. MESALAZINA DOC deve essere utilizzato durante la gravidanza solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. L’uso dei preparati andrà comunque evitato nelle ultime settimane di gravidanza. Allattamento L’acido N-acetil-aminosalicilico e, in grado minore, mesalazina sono escreti nel latte materno. Al momento sono disponibili soltanto limitate esperienze in corso di allattamento. Nei bambini non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità come diarrea. Quindi, MESALAZINA DOC deve essere utilizzato durante l’allattamento solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai rischi. Se il neonato manifesta diarrea l’allattamento deve essere sospeso.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

MESALAZINA DOC non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS),incluse la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4). Con le forme orali, sono stati segnalati raramente disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea e dolori addominali) e cefalea in alcuni pazienti che già in precedenza non tolleravano la salicilazosulfapiridina. Con le forme rettali (sospensione rettale e supposte), sono stati segnalati solo sporadicamente nausea, diarrea, dolori addominali, cefalea, eruzioni cutanee. La comparsa di reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee, prurito) o di episodi di intolleranza intestinale acuta con dolore addominale, diarrea ematica, crampi, cefalea, febbre e rash, comporta l’immediata interruzione del trattamento. Esistono inoltre sporadiche segnalazioni di: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica, pancreatite, epatite, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale, pericardite, miocardite, polmonite eosinofila e polmonite interstiziale. All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: molto comune ≥ 1/10 comune ≥ 1/100, < 1/10 non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 molto raro ≥ 1/10.000 non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema Molto raro Conta ematica alterata (leucopenia, neutropenia,

emolinfopoietico trombocitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia) Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni di ipersensibilità, quali esantema allergico, febbre da farmaci, sindrome simil-lupoide, pancolite Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Sonnolenza, tremore Raro Capogiro Molto raro Neuropatia periferica Patologie cardiache Non comune Tachicardia Molto raro Pericardite, miocardite Patologie vascolari Comune Ipertensione Non comune Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Reazioni polmonari allergiche e fibrotiche (comprese dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite, eosinofilia polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite) Patologie gastrointestinali Comune Nausea, diarrea, distensione dell’addome Non comune Dolore addominale Raro Flatulenza, vomito Molto raro Pancreatite, pancreatite acuta Patologie epatobiliari Molto raro Epatite, epatite colestatica Anomalie transitorie dei test di funzionalità epatica (aumento dei valori di transaminasi e colestasi) Colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Prurito Raro Fotosensibilità* Molto raro Alopecia Non nota Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), Reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Molto raro Compromissione della funzione renale compresa nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale Non nota Nefrolitiasi** Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Oligospermia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, piressia Non comune Affaticamento, edema della faccia L’eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità comporta l’immediata sospensione del trattamento. * Fotosensibilità: Le reazioni più gravi sono osservate in pazienti con condizioni cutanee preesistenti, quali dermatite atopica ed eczema atopico. ** Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I dati relativi a casi di sovradosaggio sono rari (ad es. suicidio premeditato con assunzione per via orale di una dose elevata di mesalazina) e non indicano tossicità renale o epatica. Trattamento Per quanto riguarda le compresse, ricorrere al lavaggio gastrico ed alla infusione venosa di soluzioni elettrolitiche. Non è noto un antidoto specifico e il trattamento è sintomatico e di supporto, incluso il monitoraggio della funzionalità renale. Non sono ipotizzabili casi di sovradosaggio a seguito di somministrazioni rettali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammatorio intestinale. Codice ATC: A07EC02. Meccanismo d’azione La mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA) è un farmaco di dimostrata utilità nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, essendo dotato di un effetto antiinfiammatorio topico sui tratti della mucosa intestinale interessati dalle lesioni. La sua presenza nel lume intestinale a concentrazioni sufficienti è in grado di inibire efficacemente la biosintesi di derivati del metabolismo dell’acido arachidonico, quali la prostaglandina E2, il trombossano B2 e i leucotrieni, i cui livelli sono enormemente alti in campioni bioptici prelevati dalla mucosa rettale di pazienti con colite ulcerosa in fase di riacutizzazione. La mesalazina è la frazione attiva della salicilazosulfapiridina (SASP), farmaco finora largamente impiegato in queste forme cliniche. Ogni compressa da 400 mg di MESALAZINA DOC contiene mesalazina in quantità equivalente a quella teoricamente disponibile dalla completa rottura del legame diazotato di 1 g di salicilazosulfapiridina; la cessione della mesalazina a livello dell’ileo terminale e del colon assicura un effetto antiinfiammatorio lungo tutto tale tratto. Sospensione rettale e supposte sono forme farmaceutiche le quali determinano un pronto ed efficiente effetto locale di tipo antinfiammatorio sulle lesioni ulcerative a carico dei tratti terminali dell’intestino.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le compresse gastroresistenti, dopo somministrazione orale, rilasciano la mesalazina nell’ileo terminale e nel colon, grazie ad una particolare preparazione farmaceutica, che ha la caratteristica di disgregare il proprio rivestimento a pH superiore a 7. Le indagini radiologiche dimostrano che le compresse gastroresistenti di mesalazina conservano la forma integra nello stomaco e nell’intestino tenue e si disgregano nell’ileo terminale e nel colon destro. L’assorbimento della mesalazina a livello del colon è modesto. Biotrasformazione ed eliminazione La sostanza viene in gran parte eliminata con le feci ed i livelli plasmatici sono bassi: in seguito a somministrazione unica di MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti, in dose corrispondente a 2,4 g di mesalazina, si ottiene un picco plasmatico di 1,3 mcg/ml dopo 6 ore. La quota assorbita è rapidamente acetilata ad acido acetil-5-aminosalicilico, si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche e viene eliminata nelle urine. La clearance renale dell’acido acetil-5-aminosalicilico è di 201/ml/min. Circa il 20% di una dose di 1,6 g è ritrovato nelle urine delle 24 ore, quasi completamente in forma acetilata. La mesalazina, somministrata nell’uomo per via rettale presenta un assorbimento sistemico molto scarso (pari a circa il 10% della dose somministrata nei soggetti con forme infiammatorie intestinali in fase attiva) ed agisce essenzialmente per effetto locale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 della mesalazina, dopo somministrazione orale nel ratto, è risultata essere di 4594 mg/kg. Nel cane, trattamenti cronici (1 anno) con compresse gastroresistenti a dosi fino a circa 200 mg/kg di mesalazina sono stati ben tollerati. Nell’animale, la tollerabilità locale, a livello della mucosa retto-sigmoidea, e sistemica della sospensione rettale è risultata buona con tutte le dosi studiate (sino a 6 g/kg): fenomeni diarroici volume-dipendenti sono tuttavia comparsi subito dopo la somministrazione delle dosi più elevate. Pure buona si è dimostrata la tollerabilità locale delle supposte a livello rettale. Inoltre la mesalazina non presenta attività mutagena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse gastroresistenti: maltodestrina, povidone, sodio laurilsolfato, sodio amido glicolato, talco, magnesio stearato. Rivestimento: copolimero dell’acido metacrilico – metacrilato e metil metacrilato (Eudragit FS30D), sodio idrossido, trietilcitrato, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, titanio biossido, talco, polietilenglicole 6000. Sospensione rettale: gomma adragante, xanthan gum, disodio edetato, sodio metabisolfito, sodio benzoato, sodio acetato, acqua depurata. Supposte: gliceridi semisintetici.

6.2 Incompatibilità

Non si conoscono incompatibilità chimiche o chimico-fisiche.

6.3 Periodo di validità

Compresse gastroresistenti: 3 anni. Sospensione rettale: 2 anni. Supposte: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse e supposte: nessuna particolare precauzione. Sospensione rettale: conservare a temperatura non superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse gastroresistenti da 400 mg sono disponibili in blister accoppiato di PVC/alluminio da 50 compresse. Le compresse gastroresistenti da 800 mg sono disponibili in blister accoppiato di PVC/alluminio da 24 e 60 compresse. La sospensione rettale da 2 g/50 ml o da 4 g/100 ml è disponibile in flacone di polietilene morbido comprensivo di cannula da 7 contenitori monodose pronti all’uso rettale. Le supposte sono disponibili in striscia di valve in PVC termosaldato da 20 supposte.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati, 40 – 20121 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035386010 - MESALAZINA DOC 400 mg compresse gastroresistenti - 50 compresse 035386073 - MESALAZINA DOC 400 mg compresse gastroresistenti - 60 compresse 035386022 - MESALAZINA DOC 800 mg compresse gastroresistenti - 24 compresse 035386061 - MESALAZINA DOC 800 mg compresse gastroresistenti - 60 compresse 035386046 - MESALAZINA DOC 2 g/50 ml sospensione rettale - 7 contenitori monodose 035386034 - MESALAZINA DOC 4 g/100 ml sospensione rettale - 7 contenitori monodose 035386059 - MESALAZINA DOC 500 mg supposte - 20 supposte

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: settembre 2004 Data del rinnovo più recente: settembre 2009

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

MESALAZINA DOC 1200 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 1200 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. Compressa gastroresistente oblunga di colore rosso marrone con inciso “12”su un lato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colite ulcerosa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia va adattata al singolo paziente in base all’estensione ed alla gravità della malattia. Lo schema indicativo, modificabile secondo le prescrizioni del medico, è il seguente: Colite ulcerosa Fase di mantenimento della remissione Negli adulti la dose media è di 2,4 g/die (6 compresse da 400 mg, oppure 3 compresse da 800 mg, oppure 2 compresse da 1200 mg) suddivisa in due o tre somministrazioni al giorno. Fase di induzione della remissione della colite ulcerosa Nelle forme acute di grado lieve della malattia, la dose giornaliera di partenza raccomandata è di 2,4 g (6 compresse da 400 mg, oppure 3 compresse da 800 mg, oppure 2 compresse da 1200 mg), suddivisa in due o tre somministrazioni al giorno; nelle forme acute moderate della malattia, si può aumentare la dose fino a 4,8 g al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni al giorno. La durata del trattamento nelle fasi attive è di 46 settimane. Le compresse di MESALAZINA DOC da 1200 mg non possono essere assunte da bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età a causa della potenziale difficoltà di deglutizione dovuta alla dimensione delle compresse. Modo di somministrazione Le compresse gastroresistenti vanno deglutite intere, senza frazionarle né masticarle, preferibilmente con un bicchiere d’acqua e lontano dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità verso il principio attivo, (per la sospensione rettale verso i metabisolfiti) o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ai salicilati. Grave compromissione della funzionalità epatica e renale. Ulcera peptidica in fase attiva. Nefropatie gravi. Diatesi emorragica. Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Non somministrare nelle ultime settimane di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Recidive della sintomatologia obiettiva e soggettiva possono verificarsi sia dopo la sospensione del trattamento con MESALAZINA DOC, sia durante un trattamento di mantenimento inadeguato. Con MESALAZINA DOC compresse, in pazienti che hanno una digestione gastrica eccezionalmente lenta o sono portatori di una stenosi pilorica, si potrà talora avere una liberazione di mesalazina già nello stomaco, con possibile irritazione gastrica ed una perdita di efficacia del farmaco. Prima dell’inizio e nel corso del trattamento, a discrezione del medico curante, devono essere eseguiti dei test ematici [conta ematica differenziale (formula leucocitaria); parametri di funzionalità epatica quali ALT o AST; creatinina sierica] e test urinari (dispositivi dipstick). Come linea-guida, vengono raccomandati un primo controllo dopo 14 giorni dall’inizio del trattamento e successivamente 2-3 valutazioni ad intervalli di 4 settimane. Se i risultati rientrano nella normalità, le valutazioni di follow up devono essere ripetute ogni 3 mesi. Se si manifestano ulteriori sintomi, gli stessi test devono essere eseguiti immediatamente. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e in soggetti in trattamento con ipoglicemizzanti orali, diuretici, cumarinici e corticosteroidi. MESALAZINA DOC non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nel caso in cui la funzionalità renale peggiori nel corso del trattamento, deve essere presa in considerazione tossicità renale indotta da mesalazina. Il suo impiego andrà evitato nei pazienti con conclamata insufficienza renale. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all’anno in corso di trattamento. I pazienti con malattia polmonare, in particolare asma, devono essere controllati molto attentamente nel corso del trattamento con MESALAZINA DOC. L’uso prolungato del prodotto può dare origine a fenomeni di sensibilizzazione. Pazienti con precedenti reazioni avverse in seguito a trattamento con preparazioni contenenti sulfasalazina, devono essere mantenuti sotto stretta sorveglianza medica all’inizio di un ciclo di trattamento con MESALAZINA DOC. La terapia deve essere immediatamente sospesa nel caso in cui MESALAZINA DOC causi reazioni di intolleranza acuta come crampi addominali, dolore addominale acuto, diarrea con sangue, febbre, cefalea grave ed eruzione cutanea. A seguito di trattamento con mesalazina sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure mal di gola, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica il trattamento deve essere interrotto. Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l’uso di mesalazina, compresi calcoli con un contenuto di mesalazina del 100 %. Si raccomanda di garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento.

Gravi reazioni avverse cutanee In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), incluse la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Mesalazina deve essere sospesa alla prima comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, quali eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. La mesalazina può causare una colorazione rosso-marrone delle urine dopo il contatto con candeggina a base di ipoclorito di sodio (es. in sanitari igienizzati con alcune candeggine contenenti ipoclorito di sodio). Ipertensione intracranica idiopatica Nei pazienti che assumono mesalazina è stata segnalata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri). I pazienti devono essere avvertiti della presenza di segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, tra cui cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi o tinnito. Se si verifica ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della mesalazina. Eccipienti: MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa gastroresistente, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Evitare la somministrazione contemporanea di MESALAZINA DOC compresse con lattulosio o altri farmaci che, abbassando il pH del colon, possono ostacolare il rilascio del principio attivo contenuto nelle compresse. In pazienti in terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti mielosoppressivi di azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina. Può essere potenziato l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Non si possono escludere interazioni con cumarinici, metotressato, probenecid, sulfinpirazone, spironolattone, furosemide e rifampicina. La cosomministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio il warfarin, può determinare una diminuzione dell’attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante con mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni. È possibile il potenziamento di effetti indesiderati dei corticosteroidi a livello gastrico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di mesalazina in gravidanza sono in numero limitato. Un numero ridotto di gravidanze esposte indica che non vi siano effetti avversi di mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ad oggi, nessun altro dato epidemiologico rilevante risulta disponibile. In un singolo caso, in seguito a somministrazione a lungo termine di dosi elevate di mesalazina (2-4 g, per via orale) durante la gravidanza, è stata segnalata insufficienza renale nel neonato. Studi sulla somministrazione orale di mesalazina nell’animale non indicano effetti nocivi diretti e indiretti rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embriofetale, al parto o allo sviluppo postnatale.

MESALAZINA DOC deve essere utilizzato durante la gravidanza solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. L’uso dei preparati andrà comunque evitato nelle ultime settimane di gravidanza. Allattamento L’acido N-acetil-aminosalicilico e, in grado minore, mesalazina sono escreti nel latte materno. Al momento sono disponibili soltanto limitate esperienze in corso di allattamento. Nei bambini non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità come diarrea. Quindi, MESALAZINA DOC deve essere utilizzato durante l’allattamento solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai rischi. Se il neonato manifesta diarrea l’allattamento deve essere sospeso.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

MESALAZINA DOC non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), incluse la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4). Con le forme orali, sono stati segnalati raramente disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea e dolori addominali) e cefalea in alcuni pazienti che già in precedenza non tolleravano la salicilazosulfapiridina. Con le forme rettali (sospensione rettale e clismi), sono stati segnalati solo sporadicamente nausea, diarrea, dolori addominali, cefalea, eruzioni cutanee. La comparsa di reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee, prurito) o di episodi di intolleranza intestinale acuta con dolore addominale, diarrea ematica, crampi, cefalea, febbre e rash, comporta l’immediata interruzione del trattamento. Esistono inoltre sporadiche segnalazioni di: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica, pancreatite, epatite, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale, pericardite, miocardite, polmonite eosinofila e polmonite interstiziale. All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: molto comune ≥ 1/10 comune ≥ 1/100, < 1/10 non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 molto raro ≥ 1/10.000 non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Conta ematica alterata (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia) Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni di ipersensibilità, quali esantema allergico, febbre da farmaci, sindrome simil-lupoide, pancolite Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Sonnolenza, tremore Raro Capogiro Molto raro Neuropatia periferic

Non nota Ipertensione intracranica idiopatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie cardiache Non comune Tachicardia Molto raro Pericardite, miocardite Patologie vascolari Comune Ipertensione Non comune Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Reazioni polmonari allergiche e fibrotiche (comprese dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite, eosinofilia polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite) Patologie gastrointestinali Comune Nausea, diarrea, distensione dell’addome Non comune Dolore addominale Raro Flatulenza, vomito Molto raro Pancreatite, pancreatite acuta Patologie epatobiliari Molto raro Epatite, epatite colestatica Anomalie transitorie dei test di funzionalità epatica (aumento dei valori di transaminasi e colestasi) Colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Prurito Raro Fotosensibilità* Molto raro Alopecia Non nota Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), Reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Molto raro Compromissione della funzione renale compresa nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale Non nota Nefrolitiasi** Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Oligospermia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, piressia Non comune Affaticamento, edema della faccia L’eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità comporta l’immediata sospensione del trattamento. * Fotosensibilità: Le reazioni più gravi sono osservate in pazienti con condizioni cutanee preesistenti, quali dermatite atopica ed eczema atopico. ** Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I dati relativi a casi di sovradosaggio sono rari (ad es. suicidio premeditato con assunzione per via orale di una dose elevata di mesalazina) e non indicano tossicità renale o epatica. Trattament

Per quanto riguarda le compresse, ricorrere al lavaggio gastrico ed alla infusione venosa di soluzioni elettrolitiche. Non è noto un antidoto specifico e il trattamento è sintomatico e di supporto, incluso il monitoraggio della funzionalità renale. Non sono ipotizzabili casi di sovradosaggio a seguito di somministrazioni rettali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammatorio intestinale. Codice ATC: A07EC02. Meccanismo d’azione La mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA) è un farmaco di dimostrata utilità nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, essendo dotato di un effetto antiinfiammatorio topico sui tratti della mucosa intestinale interessati dalle lesioni. La sua presenza nel lume intestinale a concentrazioni sufficienti è in grado di inibire efficacemente la biosintesi di derivati del metabolismo dell’acido arachidonico, quali la prostaglandina E2, il trombossano B2 e i leucotrieni, i cui livelli sono enormemente alti in campioni bioptici prelevati dalla mucosa rettale di pazienti con colite ulcerosa in fase di riacutizzazione. La mesalazina è la frazione attiva della salicilazosulfapiridina (SASP), farmaco finora largamente impiegato in queste forme cliniche. Ogni compressa da 400 mg di MESALAZINA DOC contiene mesalazina in quantità equivalente a quella teoricamente disponibile dalla completa rottura del legame diazotato di 1 g di salicilazosulfapiridina; la cessione della mesalazina a livello dell’ileo terminale e del colon assicura un effetto antiinfiammatorio lungo tutto tale tratto. Sospensione rettale e supposte sono forme farmaceutiche le quali determinano un pronto ed efficiente effetto locale di tipo antinfiammatorio sulle lesioni ulcerative a carico dei tratti terminali dell’intestino.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le compresse gastroresistenti, dopo somministrazione orale, rilasciano la mesalazina nell’ileo terminale e nel colon, grazie ad una particolare preparazione farmaceutica, che ha la caratteristica di disgregare il proprio rivestimento a pH superiore a 7. Le indagini radiologiche dimostrano che le compresse gastroresistenti di mesalazina conservano la forma integra nello stomaco e nell’intestino tenue e si disgregano nell’ileo terminale e nel colon destro. L’assorbimento della mesalazina a livello del colon è modesto. Biotrasformazione ed eliminazione La sostanza viene in gran parte eliminata con le feci ed i livelli plasmatici sono bassi: in seguito a somministrazione unica di MESALAZINA DOC compresse gastroresistenti, in dose corrispondente a 2,4 g di mesalazina, si ottiene un picco plasmatico di 1,3 mcg/ml dopo 6 ore. La quota assorbita è rapidamente acetilata ad acido acetil-5-aminosalicilico, si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche e viene eliminata nelle urine. La clearance renale dell’acido acetil-5-aminosalicilico è di 201/ml/min. Circa il 20% di una dose di 1,6 g è ritrovato nelle urine delle 24 ore, quasi completamente in forma acetilata. La mesalazina, somministrata nell’uomo per via rettale presenta un assorbimento sistemico molto scarso (pari a circa il 10% della dose somministrata nei soggetti con forme infiammatorie intestinali in fase attiva) ed agisce essenzialmente per effetto locale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 della mesalazina, dopo somministrazione orale nel ratto, è risultata essere di 4594 mg/kg. Nel cane, trattamenti cronici (1 anno) con compresse gastroresistenti a dosi fino a circa 200 mg/kg di mesalazina sono stati ben tollerati. Nell’animale, la tollerabilità locale, a livello della mucosa retto-sigmoidea, e sistemica della sospensione rettale è risultata buona con tutte le dosi studiate (sino a 6 g/kg): fenomen

diarroici volume-dipendenti sono tuttavia comparsi subito dopo la somministrazione delle dosi più elevate. Pure buona si è dimostrata la tollerabilità locale delle supposte a livello rettale. Inoltre, la mesalazina non presenta attività mutagena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Maltodestrina, povidone, sodio laurilsolfato, sodio amido glicolato, talco, magnesio stearato. Rivestimento: copolimero dell’acido metacrilico – metacrilato e metil metacrilato (Eudragit FS30D), sodio idrossido, trietilcitrato, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, titanio biossido, talco, polietilenglicole 6000.

6.2 Incompatibilità

Non si conoscono incompatibilità chimiche o chimico-fisiche.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna particolare precauzione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister termoformato di PVC/alluminio da 60 e 120 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati, 40 – 20121 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035386085 - MESALAZINA DOC 1200 mg compresse gastroresistenti - 60 compresse 035386097 - MESALAZINA DOC 1200 mg compresse gastroresistenti - 120 compresse

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: settembre 2004 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo