MESALAZINA MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Mesalazina Mylan Generics 400 mg compresse gastroresistenti Mesalazina Mylan Generics 800 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 400 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA). Ogni compressa gastroresistente contiene 800 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA). Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse gastroresistenti.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colite ulcerosa e morbo di Crohn. Trattamento delle fasi attive della malattia e prevenzione delle recidive. Nella fase attiva di grado severo è consigliabile l’associazione con trattamento cortisonico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia va adattata al singolo paziente in base all’estensione ed alla gravità della malattia. Lo schema posologico indicativo, modificabile secondo le prescrizioni del medico, è il seguente: Adulti 1-2 compresse da 400 mg, oppure 1 compressa da 800 mg, tre volte al giorno. La posologia può essere aumentata sino a 10 compresse da 400 mg oppure sino a 5 compresse da 800 mg al giorno in pazienti con forme gravi, oppure secondo il giudizio del medico. Popolazione pediatrica Esiste una documentazione limitata per l’efficacia nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni. Bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni: • Malattia attiva: la dose deve essere determinata individualmente, a partire da 30 – 50 mg/kg/die in dosi separate. Dose massima: 75 mg/kg/die in dosi separate. La dose totale non deve eccedere i 4 g/die (dose per adulti massima). • Trattamento di mantenimento: la dose deve essere determinata individualmente, a partire da 15 – 30 mg/kg/die in dosi separate. La dose totale non deve eccedere i 2 g/die (dose per adulti raccomandata).

Generalmente si raccomanda di somministrare metà della dose per gli adulti ai bambini con un peso corporeo inferiore ai 40 kg e una dose uguale a quella degli adulti per i bambini con un peso corporeo superiore ai 40 kg. Per evitare ricadute, è raccomandabile adottare un trattamento di lunga durata, riducendo gradualmente la posologia adottata nella fase attiva della malattia. Modo di somministrazione Le compresse vanno deglutite intere, senza frazionarle né masticarle, preferibilmente con un bicchiere d’acqua e lontano dai pasti. Non superare le dosi consigliate. In caso di primo trattamento è opportuno raggiungere la posologia piena dopo qualche giorno di trattamento, incrementando gradualmente il dosaggio. Per le fasi attive, la durata del trattamento è mediamente di 6 - 12 settimane e può variare, a giudizio del medico, in rapporto alla evoluzione clinica.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico in particolare verso i salicilati. Grave compromissione della funzione epatica o renale. Ulcera gastrica e duodenale. Ulcera peptica in fase attiva. Nefropatie gravi. Diatesi emorragica. Non somministrare nelle ultime settimane di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Non somministrare nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Evitare l'uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l’uso di mesalazina, compresi calcoli con un contenuto di mesalazina del 100 %. Si raccomanda di garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento. Recidive della sintomatologia obiettiva e soggettiva possono verificarsi sia dopo la sospensione del trattamento con Mesalazina Mylan Generics, sia durante un trattamento di mantenimento inadeguato. Con Mesalazina Mylan Generics compresse, nei pazienti che hanno una digestione gastrica eccezionalmente lenta o sono portatori di una stenosi pilorica, si potrà talora avere una liberazione di mesalazina già nello stomaco, con una conseguente irritazione gastrica ed una perdita di efficacia del farmaco. Prima dell’inizio e nel corso del trattamento, a discrezione del medico curante, devono essere eseguiti test ematici [conta ematica differenziale (formula leucocitaria); parametri di funzionalità epatica quali ALT o AST; creatinina sierica] e test urinari (dispositivi dipsticks). Come linea guida vengono raccomandati un primo controllo dopo 14 giorni dall’inizio del trattamento, e successivamente 2-3 valutazioni ad intervalli di 4 settimane. Se i risultati rientrano nella normalità, le valutazioni di follow up devono essere ripetute ogni tre mesi. Se si manifestano ulteriori sintomi, gli stessi test devono essere eseguiti immediatamente. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e in soggett

in trattamento con ipoglicemizzanti orali, diuretici, cumarinici e corticosteroidi. La mesalazina può causare una colorazione rosso-marrone delle urine dopo il contatto con candeggina a base di ipoclorito di sodio (es. in sanitari igienizzati con alcune candeggine contenenti ipoclorito di sodio). Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, inclusi nefropatia a lesioni minime, e nefrite interstiziale acuta/cronica in associazione a preparazioni contenenti mesalazina e profarmaci di mesalazina. Mesalazina Mylan Generics non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nel caso in cui la funzionalità renale peggiori nel corso del trattamento, deve essere presa in considerazione la tossicità renale indotta da mesalazina. Il suo impiego andrà evitato nei pazienti con conclamata insufficienza renale. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all’anno in corso di trattamento. I pazienti con malattia polmonare, in particolare con asma, devono essere controllati molto attentamente durante il trattamento con Mesalazina Mylan Generics. L’uso prolungato del prodotto può dare origine a fenomeni di sensibilizzazione. I pazienti con precedenti di reazioni avverse in seguito a trattamento con preparazioni contenenti sulfasalazina devono essere mantenuti sotto stretta sorveglianza medica all’inizio di un ciclo di trattamento con Mesalazina Mylan Generics. La terapia deve essere interrotta immediatamente se Mesalazina Mylan Generics causi reazioni di intolleranza acuta come crampi addominali, dolore addominale acuto, diarrea con sangue, febbre, cefalea grave e rash. A seguito di trattamento con mesalazina, sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure mal di gola, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica, il trattamento dovrà essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da mesalazina (miocardite e pericardite). Occorre usare cautela nel prescrivere questo farmaco a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite. La mesalazina è stata associata a una sindrome di intolleranza acuta che potrebbe essere difficilmente distinguibile da una recidiva di malattia infiammatoria intestinale. Nonostante non sia ancora stabilita l’esatta frequenza, tali casi si sono verificati nel 3% dei pazienti nell’ambito di studi clinici controllati condotti su mesalazina oppure sulfasalazina. Fra i sintomi sono inclusi crampi, dolore addominale acuto e diarrea con sangue, talvolta febbre, cefa1ea ed eritema. Nel caso di sospetta sindrome da intolleranza acuta, è necessario interrompere il trattamento immediatamente. Sono stati segnalati casi di aumenti dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti mesalazina. L’eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità comporta l’immediata interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse cutanee gravi In associazione al trattamento con mesalazina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN).

Il trattamento con mesalazina deve essere interrotto alla prima comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, come eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Ipertensione intracranica idiopatica Nei pazienti che assumono mesalazina è stata segnalata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri). I pazienti devono essere avvertiti della presenza di segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, tra cui cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi o tinnito. Se si verifica ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della mesalazina. Popolazione pediatrica Evitare l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Va evitata la contemporanea somministrazione di Mesalazina Mylan Generics compresse e di lattulosio o di altri farmaci che, abbassando il pH del colon, possono ostacolare il rilascio del principio attivo contenuto nelle compresse. Nei pazienti in trattamento concomitante con azatioprina oppure 6-mercaptopurina o tioguanina deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti mielosoppressivi di azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina e sulfaniluree poiché può essere potenziato l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Non si possono escludere interazioni con cumarinici, metotressato, probenecid, sulfinpirazone, spironolattone, furosemide e rifampicina. La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin può determinare una diminuzione dell’attività anticoagulante. Il tempo di protombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6-mercaptopurina, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). È possibile il potenziamento di effetti indesiderati dei corticosteroidi a livello gastrico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati con mesalazina nelle donne in stato di gravidanza. I dati relativi all’uso di mesalazina in gravidaza sono in numero limitato. Un numero ridotto di donne in gravidanza esposte indica che non vi siano effetti avversi di mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ad oggi nessun altro dato epidemiologico rilevante risult

disponibile. In un singolo caso, in seguito a somministrazione a lungo termine di dosi elevate di mesalazina (2-4 g orale) durante la gravidanza, è stata riportata insufficienza renale nel neonato. Studi sulla somministrazione orale di mesalazina nell’animale non indicano effetti nocivi diretti o indiretti rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embriologico/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Mesalazina Mylan Generics deve essere usata durante la gravidanza solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. Poiché è noto che la mesalazina attraversa la barriera placentare, in caso di gravidanza accertata o presunta, somministrare solo in caso di effettiva necessità e sotto stretto controllo del medico. L’uso dei preparati andrà comunque evitato nelle ultime settimane di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L’acido N-acetil-5-aminosalicilico e, in grado minore, la mesalazina sono escreti nel latte materno. Al momento sono disponibili soltanto limitate esperienze in corso di allattamento. Nei bambini non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità come diarrea. Quindi Mesalazina Mylan Generics deve essere usata durante l’allattamento solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. Se il neonato manifesta diarrea l’allattamento deve essere sospeso. Data la limitata esperienza acquisita su donne in allattamento trattate con mesalazina, l’uso dei preparati andrà evitato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Mesalazina Mylan Generics non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati rilevati negli studi di tollerabilità generale sono stati generalmente lievi e non hanno mostrato un aumento d’incidenza dipendente dalla dose. Sono stati segnalati disturbi gastrointestinali (nausea, epigastralgia, diarrea e dolori addominali) e cefalea. L’insorgenza di reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee, prurito) o di episodi di intolleranza intestinale acuta con dolore addominale, diarrea ematica, crampi, cefalea, febbre e eruzione cutanea, richiede la sospensione del trattamento. Esistono inoltre sporadiche segnalazioni di: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica, pancreatite, epatite, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale, pericardite, miocardite, polmonite eosinofila e polmonite interstiziale. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, ˂ nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione organo sistemica Frequenza secondo la convenzione MedDRA Comune (≥1/100 a ≤1/10) Non comune (≥1/1 000 a ≤1/100) Raro (≥1/10 000 a ≤1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio Astenia, piressia Affaticament o, edema della faccia Iperpiressi

ne Patologie del sistema emolinfopoietic o Conta ematica alterata (anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopeni a) Patologie del sistema nervoso Cefalea Sonnolenza, tremore Capogiri Neuropatia periferica Ipertensione intracranica idiopatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie cardiache Tachicardia Pericardite, miocardite Patologie vascolari Ipertension e Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Reazioni polmonari allergiche e fibrotiche (incluse dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite, eosinofilia polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite) Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, distensione dell’addom e Dolore addominale Flatulenza, vomito Pancreatite, Pancreatite acuta Patologie renali e urinarie Compromissio ne della funzione renale inclusa nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale Nefrolitiasi* * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Fotosensibilit à* alopecia Angioedem a, sindrome di StevensJohnson (SJS),

necrolisi epidermica tossica (TEN), Reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità come esantema allergico, febbre da farmaci, sindrome del lupus eritematoso, pancolite Patologie epatobiliari Epatite, epatite colestatica Anomalie transitorie dei test di funzionalità epatica (aumento dei valori di transaminasi e colestasi), colelitiasi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Oligospermia (reversibile) L’eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità comporta l’immediata interruzione del trattamento. In associazione al trattamento con mesalazina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), che includono la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4). * Fotosensibilità Le reazioni più severe sono osservate in pazienti con condizioni cutanee preesistenti, quali dermatit

atopica ed eczema atopico. Vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5. ** Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I dati relativi a casi di sovradosaggio sono rari (ad esempio suicidio premeditato con assunzione per via orale di una dose elevata di mesalazina) e non indicano tossicità renale o epatica. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto, incluso il monitoraggio della funzionalità renale. Ricorrere al lavaggio gastrico ed alla infusione venosa di soluzioni elettrolitiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: acido aminosalicilico ed analoghi, codice ATC: A07E C02. La mesalazina (acido 5 aminosalicilico, 5-ASA) è un farmaco di dimostrata utilità nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, essendo dotato di effetto antinfiammatorio topico sui tratti della mucosa intestinale interessati dalle lesioni. La sua presenza nel lume intestinale a concentrazioni sufficienti è in grado di inibire efficacemente la biosintesi di derivati del metabolismo dell’acido arachidonico, quali la prostaglandina E2, il trombossano B2 e i leucotrieni, i cui livelli sono abnormemente alti in campioni bioptici prelevati dalla mucosa rettale di pazienti con colite ulcerosa in fase di riacutizzazione. La mesalazina è la frazione attiva della salicilazosulfapiridina (SASP), farmaco già impiegato in queste forme cliniche. Mesalazina compresse gastroresistenti da 400 mg contiene mesalazina in una quantità equivalente a quella teoricamente disponibile dalla completa rottura del legame diazotato rispettivamente di 1 g di SASP. La cessione della mesalazina a livello dell’ileo terminale e del colon assicura un effetto antinfiammatorio lungo tutto tale tratto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le compresse gastroresistenti rilasciano la mesalazina nell’ileo terminale e nel colon, grazie alla particolare preparazione farmaceutica che ha la caratteristica di disgregare il proprio rivestimento a pH superiore a 7. Le indagini radiologiche dimostrano che le compresse gastroresistenti restano integre nello stomaco e nell’intestino tenue e si disgregano nell’ileo terminale e nel colon destro. Assorbimento L’assorbimento della mesalazina a livello del colon è modesto. La sostanza viene in gran parte eliminata con le feci ed i livelli plasmatici sono bassi. In seguito a somministrazione unica di mesalazina compresse gastroresistenti, in dose corrispondente a 2,4 g di mesalazina, si ottiene u

picco plasmatico di 1,3 mcg/ml dopo 6 ore. Distribuzione La mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo di circa 18 L, confermando che la penetrazione extravascolare di farmaco disponibile a livello sistemico è minima, dato che è in linea con l’assenza di qualsiasi effetto farmacologico secondario significativo. La mesalazina si lega per il 43% alle proteine plasmatiche quando le concentrazioni plasmatiche in vitro sono pari a 2.5 mcg/ml. Biotrasformazione La quota assorbita è rapidamente acetilata ad opera della mucosa intestinale e del fegato ad acido acetil-5-aminosalicilico, si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche e viene eliminata nelle urine. Eliminazione La mesalazina viene eliminata principalmente per via renale nelle urine. La clearance renale dell’acido aceti-5-aminosalicilico è di 201 ml/min. Circa il 20% della dose di 1,6 g si ritrova nelle urine delle 24 ore, quasi completamente informa acetilata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati pre-clinici, basati su studi convenzionali di tollerabilità, tossicità di dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenetico, tossicità riproduttiva, non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Dosaggio da 800 mg: Lattosio, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, copolimeri metacrilici (Eudragit FS 30D), trietilcitrato, talco, ferro ossido rosso, macrogol 6000, sodio idrossido. Dosaggio da 400 mg: Lattosio, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, copolimeri metacrilici (Eudragit FS 30D), trietilcitrato, talco, ferro ossido rosso, macrogol 6000, sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere al riparo dalla luce diretta del sole.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione con blister da 60 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

400 mg compresse gastroresistenti - 60 compresse AIC n. 033529052 800 mg compresse gastroresistenti - 60 compresse AIC n. 033529064

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 novembre 1999 Data del rinnovo più recente: 25 novembre 2004

10. Data di revisione del testo