MESALAZINA SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Mesalazina Sandoz 500 mg compresse rivestite Mesalazina Sandoz 2 g sospensione rettale Mesalazina Sandoz 4 g sospensione rettale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Mesalazina Sandoz 500 mg compresse rivestite Una compressa rivestita contiene 500 mg di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 1 g di lattosio e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Mesalazina Sandoz 2 g sospensione rettale Un contenitore monodose da 2 g in 30 g contiene 2 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) Eccipienti con effetti noti: Ogni contenitore monodose contiene 0,1405 g di potassio metabisolfito; 0,030 g di sodio benzoato e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Mesalazina Sandoz 4 g sospensione rettale Un contenitore monodose da 4 g in 60 g contiene 4 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) Eccipienti con effetti noti: Ogni contenitore monodose contiene 0,281 g di potassio metabisolfito; 0,060 g disodio benzoato e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite Sospensione rettale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Compresse rivestite: Colite ulcerosa e morbo di Crohn. Sospensione rettale: Colite ulcerosa a localizzazione rettosigmoidea. Mesalazina Sandoz è indicato sia nel trattamento delle fasi attive della malattia, sia nella prevenzione delle recidive. Nella fase attiva di grado severo, può essere consigliabile l'associazione con trattamento cortisonico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi: Compresse rivestite: 1 compressa 3 volte al giorno, da assumersi prima dei pasti con abbondante liquido. La posologia può essere aumentata sino a 8 compresse al giorno in pazienti con forme gravi. Sospensione rettale: per il trattamento della colite e proctite ulcerosa 1 contenitore monodose da 4 g 1 volta al giorno o 1 contenitore monodose da 2 g 2 volte al giorno. Modo di somministrazione Sospensione rettale: agitare bene prima dell’uso, in modo da ottenere una sospensione omogenea; per l’applicazione del contenitore monodose è necessario seguire le seguenti istruzioni: • Sdraiarsi sul lato sinistro, mantenendo diritta la gamba sinistra e piegando la gamba destra; • Inserire delicatamente la cannula nell’orifizio anale e premere il flacone con pressione graduale e costante fino a completo svuotamento;

• Girarsi alcune volte sui due fianchi per facilitare la distribuzione del medicamento e rimanere coricati per almeno mezz’ora; • Una migliore efficacia del medicinale si ottiene mantenendo il prodotto il più a lungo possibile o, meglio, lasciandolo in sede per tutta la notte.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Mesalazina Sandoz è controindicato in caso di: • Nota ipersensibilità ai salicilati. • Grave compromissione della funzione epatica o renale. • Ulcera peptidica in fase attiva • Nefropatie gravi • Bambini al di sotto di due anni di età Non è altresì indicato in caso di preesistenti ulcere gastriche e duodenali. Il medicinale non va somministrato a pazienti con diatesi emorragica e ne va evitato l'uso nei bambini di età inferiore ai due anni. Evitare l’uso del medicinale durante le ultime settimane di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Evitare l’uso delle compresse nei bambini di età inferiore a 6 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da mesalazina (miocardite e pericardite) con Mesalazina Sandoz ed altri medicinali contenenti mesalazina. Occorre usare cautela nel prescrivere questo medicinale a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite. Se tale reazione di ipersensibilità viene sospettata, i medicinali contenenti mesalazina non devono essere reintrodotti. La mesalazina può causare una colorazione rosso-marrone delle urine dopo il contatto con candeggina a base di ipoclorito di sodio (es. in sanitari igienizzati con alcune candeggine contenenti ipoclorito di sodio). Deve essere usata cautela se si trattano pazienti allergici alla sulfasalazina a causa di un rischio potenziale di reazioni di ipersensibilità crociata fra sulfasalazina e mesalazina. Sono stati segnalati casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti mesalazina. Si raccomanda cautela quando si somministra Mesalazina Sandoz a pazienti con compromissione epatica. Devono essere effettuati esami del sangue ( conta ematica differenziale (formula leucocitaria); parametri di funzionalità epatica quali ALT o AST; creatinina sierica) e delle urine (dipstick urinario) prima e durante il trattamento, a discrezione del medico. Come linea guida, sono consigliati un primo controllo dopo 14 giorni dall'inizio del trattamento, poi altri due o tre esami ad intervalli di 4 settimane. Se i parametri risultano nella norma, i test di follow-up devono essere effettuati ogni tre mesi. Qualora compaiano sintomi aggiuntivi, questi esami devono essere eseguiti immediatamente. Mesalazina Sandoz non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nel caso in cui la funzionalità renale peggiori durante il trattamento, deve essere presa in considerazione una tossicità renale indotta da mesalazina. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all’anno in corso di trattamento. La funzione renale (es. creatinina sierica) e lo stato di urinazione (dipstick) devono essere monitorati regolarmente prima e durante il trattamento con mesalazina. Nei pazienti che sviluppano disfunzione renale durante il trattamento si deve sospettare una nefrotossicità indotta da mesalazina. L'uso concomitante di altri agenti nefrotossici noti dovrebbe aumentare la frequenza di monitoraggio della funzione renale. Per la forma orale, in pazienti che hanno una digestione gastrica eccezionalmente lenta o sono portatori di una stenosi pilorica, si potrà talora avere una liberazione di 5-ASA già nello stomaco, con una conseguente irritazione gastrica ed una perdita di efficacia nel medicinale. Recidive della sintomatologia obiettiv

soggettiva possono verificarsi sia dopo la sospensione del trattamento con Mesalazina Sandoz sia durante il trattamento di mantenimento inadeguato. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con comprosmissione della funzionalità epatica e in soggeti in trattamento con ipogliecemizzanti orali, diuretici, cumarinici e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.5). Evitare l’uso di compresse nei bambini di età inferiore a 6 anni. Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l’uso di mesalazina, compresi calcoli con un contenuto di mesalazina del 100 %. Si raccomanda di garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento. I pazienti con malattia polmonare, in particolare asma, devono essere molto attentamente monitorati durante il trattamento con Mesalazina Sandoz poiché sono a rischio di sviluppare reazioni di sensibilizzazione. L’uso prolungato del medicinale può dare origine a fenomeni di sensibilizzazione. A seguito di trattamento con mesalazina, sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure mal di gola, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica, il trattamento dovrà essere interrotto. I pazienti con una storia pregressa di reazioni avverse ai preparati contenenti sulfasalazina devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica all’inizio del ciclo di trattamento con Mesalazina Sandoz. Mesalazina Sandoz può causare reazioni di intolleranza acuta come crampi addominali, dolore addominale acuto, diarrea con sangue, febbre, cefalea severa ed eruzioni cutanee e la terapia deve essere interrotta immediatamente. La mesalazina è stata associata a una sindrome da intolleranza acuta che potrebbe essere difficilmente distinguibile da una recidiva di malattia infiammatoria intestinale. Sebbene l’esatta frequenza non sia ancora stata determinata, essa si è verificata nel 3% dei pazienti nell’ambito di studi clinici controllati condotti su mesalazina oppure sulfasalazina. Fra i sintomi sono inclusi crampi, dolore addominale acuto e diarrea con sangue, talvolta febbre, cefalea ed eritema. Nel caso di sospetta sindrome da intolleranza acuta, è necessario interrompere il trattamento immediatamente e non devono essere reintrodotti i prodotti che contengono mesalazina. Reazioni avverse cutanee severe In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs), inclusa la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). La mesalazina deve essere sospesa alla prima comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee severe, quali eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Ipertensione intracranica idiopatica Nei pazienti che assumono mesalazina è stata segnalata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri). I pazienti devono essere avvertiti della presenza di segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, tra cui cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi o tinnito. Se si verifica ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della mesalazina. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Mesalazina Sandoz 500 mg compresse rivestite contiene in una compressa: - 1 g di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. - meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Mesalazina Sandoz 2 g sospensione rettale contiene in un contenitore monodose: - - 0,1405 g di potassio metabisolfito che raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

- 0,030 g di sodio benzoato che può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). L'assorbimento attraverso la cute immatura dei neonati è rilevante. - meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Mesalazina Sandoz 4 g sospensione rettale contiene in un contenitore monodose: - 0,281 g di potassio metabisolfito che raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. - 0,060 g di sodio benzoato che può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). L'assorbimento attraverso la cute immatura dei neonati è rilevante. - meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici. Può essere potenziato l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Non si possono escludere interazioni con metotressato, probenecid, sulfinpirazone, spironolattone, furosemide e rifampicina. È possibile il potenziamento di effetti indesiderati dei corticosteroidi a livello gastrico. La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin, può determinare una diminuzione della attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata. Per la forma orale, evitare l'associazione con lattulosio e con altri medicinali che abbassando il pH del colon possono ostacolare il rilascio di 5-ASA. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi medicinali possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni. La mesalazina inibisce la tiopurina metiltransferasi. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6mercaptopurina, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Può essere potenziato l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree. Non si possono escludere interazioni con cumarinici, metotressato, probenecid, sulinpirazione, spironolattone, furosemide e rifampicina. La cosomministrazione con anticoagulanti cumarinici quali ad esempio warfarin, può determinare una diminuzione della attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di mesalazina in gravidanza sono in numero limitato. Tuttavia, i dati su un numero limitato di gravidanze esposte al medicinale non indicano alcun effetto avverso della mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. In un solo caso dopo l’uso a lungo termine di una dose elevata di mesalazina (2-4 g per via orale) durante la gravidanza, è stata riportata insufficienza renale nel neonato. Gli studi su animali con mesalazina somministrata per via orale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. La mesalazina deve essere usata durante la gravidanza, solo nel caso i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. Comunque l’uso dei preparati andrà evitato nelle ultime settimane di gravidanza. Deve essere posta cautela quando si usano alte dosi di mesalazina. Allattamento Acido N-acetil-5-aminosalicilico e, in misura minore, mesalazina sono secreti nel latte materno. Ad oggi è disponibile solo una limitata l'esperienza sull’uso durante l'allattamento nelle donne. Non possono esser

escluse reazioni di ipersensibilità nei neonati come la diarrea. Pertanto, Mesalazina Sandoz deve essere utilizzato durante l'allattamento solo se il potenziale beneficio supera il possibile rischio. Se il bambino sviluppa diarrea, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Mesalazina Sandoz non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Classificazione per sistemi e organi Frequenza secondo la convenzione MedDRA Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Emocromo alterato (anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia) Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità come esantema allergico, febbre da medicinale, lupus eritematoso sistemico, pancolite Patologie del sistema nervoso Cefalea Sonnolenza, tremori Vertigini Neuropatia periferica Ipertensione intracranica idiopatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'orecchio e del labirinto Otalgia Patologie cardiache Tachicardia Miocardite, pericardite Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore faringolaringeo Reazioni polmonari allergiche e fibrotiche (inclusa dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite, eosinofilia polmonare,

infiltrazione polmonare, polmonite) Patologie gastrointestinali Distensione dell’addome, dispepsia, diarrea Colite, , polipo rettale, Dolore addominale Flatulenza, nausea, vomito Pancreatite, pancreatite acuta Patologie epatobiliari Variazioni dei parametri di funzionalità epatica (aumento dei parametri di transaminasi e colestasi), epatite, epatite col estatica, colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Acne, orticaria prurito, Fotosensibilità (vedere paragrafo Fotosensibilità) Alopecia Angioedema, reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Mialgia, artralgia Sindrome simil lupoide Patologie renali e urinarie Compromissione della funzionalità renale compresa nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale, sindrome nefrosica Nefrolitiasi* Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Oligospermia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, Piressia, Affaticamento, Edema della faccia Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome di StevensJohnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)

* Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni Mesalazina Sandoz è dotato di una migliore tollerabilità rispetto alla salazopirina. Possono verificarsi, seppur raramente, effetti indesiderati comuni ai salicilati, comprese le reazioni di ipersensibilità; l'eventuale comparsa di queste ultime comporterà l'immediata interruzione del trattamento. Fotosensibilità Le reazioni più severe sono osservate in pazienti con condizioni cutanee preesistenti, quali dermatite atopica ed eczema atopico. In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), che includono la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di nazionale segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Mesalazina contiene un aminosalicilato, e i sintomi di tossicità da salicilati comprendono tinnito, vertigine, cefalea, confusione, sonnolenza, edema polmonare, disidratazione a seguito di sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, alterazione dell’equilibrio elettrolitico e del pH del sangue e ipertermia. I dati relativi a casi di sovradosaggio sono rari (ad es. suicidio premeditato con assunzione per via orale di una dose elevata di mesalazina) e non indicano tossicità renale o epatica. Non è noto un antidoto specifico e il trattamento è sintomatico e di supporto, incluso il monitoraggio della funzionalità renale. Non sono ipotizzabili casi di sovradosaggio a seguito di somministrazioni rettali.

5. Proprietà farmacologiche

La terapia convenzionale in caso di tossicità da salicilati potrebbe essere di beneficio in presenza di sovradosaggio acuto. L’ipoglicemia, lo scompenso di fluidi e degli elettroliti devono essere corretti tramite somministrazione di un’appropriata terapia. Occorre mantenere una adeguata funzione renale.

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiinfiammatori intestinali, Codice ATC: A07EC02 Mesalazina Sandoz è l'acido 5-aminosalicilico (5-ASA, mesalazina), frazione attiva della salicilazosulfapiridina (SASP). La mesalazina è dotata di un effetto antinfiammatorio a livello della mucosa intestinale, legato sia ad una inibizione della attività ciclo-ossigenasica che delle sintesi dei leucotrieni. La mancanza della frazione sulfapiridinica, cui sono attribuiti gli effetti indesiderati della SASP, spiega come il 5-ASA possa essere più tollerato rispetto alla SASP. La disponibilità di diverse forme farmaceutiche permette di trattare adeguatamente le malattie infiammatorie intestinali nelle varie localizzazioni con le compresse rivestite e le forme distali con sospensione rettale. Il 5-ASA contenuto nelle compresse viene rilasciato a livello dell’ileo terminale e del colon, assicurando l’effetto antinfiammatorio topico sulle lesioni localizzate lungo tale tratto. La forma farmaceutica sospensione rettale determina un pronto ed efficace effetto locale antinfiammatorio sulle lesioni localizzate lungo il tratto terminale dell’intestino.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La forma farmaceutica compresse rivestite ha la caratteristica di disintegrare il rivestimento ad un pH superiore a 6; questa caratteristica consente alla compressa di attraversare intatta lo stomaco e di rendere disponibile il principio attivo in corrispondenza dell’ileo terminale e del colon dove esplica la sua azione a livello topico.

L’assorbimento del 5-ASA è di modesta entità; la sostanza viene quasi totalmente eliminata con le feci. Il 5-ASA somministrato in sospensione rettale presenta un assorbimento sistemico molto scarso ed esplica la sua azione a livello locale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le DL50 dopo somministrazione orale risultano: • topo maschio = 1287 mg/Kg • ratto maschio = 4496 mg/Kg • topo femmina = 1052 mg/Kg • ratto femmina = 2071 mg/Kg Le DL50 dopo somministrazione endovenosa risultano: • topo > 3000 mg/Kg • ratto > 2000 mg/Kg Ben tollerati risultano i seguenti trattamenti cronici per via orale: • ratto alla dose di 200 mg/Kg/die • cane alla dose di 120 mg/Kg/die Il 5-ASA non presenta attività mutagena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mesalazina Sandoz 500 mg compresse rivestite: citrato di trietile, copolimero tipo B dell'acido metacrilico, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172), lattosio, magnesio stearato, polivinilpirrolidone, sodio carbossimetilamido, polisorbato 80, talco, titanio biossido. Mesalazina Sandoz 2 g sospensione rettale: acqua depurata, carbossipolimetilene, disodio edetato biidrato, gomma xantana, potassio acetato, potassio metabisolfito, sodio benzoato. Mesalazina Sandoz 4 g sospensione rettale: acqua depurata, carbossipolimetilene, disodio edetato biidrato, gomma xantana, potassio acetato, potassio metabisolfito, sodio benzoato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Sospensione rettale: conservare a temperatura inferiore ai 25° C. Compresse rivestite: conservare a temperatura inferiore ai 30° C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse Rivestite: Blister opaco in PVC/Alluminio – Confezione da 50 compresse di 500 mg. Sospensione rettale 2 g: Contenitore monodose in materiale PELD (polietilene a bassa densità), di colore bianco contenente 30 g di sospensione rettale, chiuso con tappo a prerottura, e con cannula rettale. Confezione da 7 contenitori monodose e 7 cannule monouso. Sospensione rettale 4 g: Contenitore monodose in materiale PELD (polietilene a bassa densità), di colore bianco contenente 60 g di sospensione, chiuso con tappo a prerottura, e con cannula rettale. Confezione da 7 contenitori monodose e 7 cannule monouso.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2001.

10. Data di revisione del testo