ARICODILTOSSE

1. Denominazione del medicinale

ARICODILTOSSE 15 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 ml di soluzione contengono: principio attivo: destrometorfano bromidrato 1,50 g Eccipienti con effetti noti: etanolo e fruttosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico delle tossi non produttive. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti e adolescenti dai 12 anni di età La dose raccomandata è 10 mg - 20 mg (corrispondenti a 27 - 54 gocce), fino a 4 volte al giorno, ogni 6 ore. La dose massima giornaliera è di 80 mg. Bambini In età pediatrica la dose giornaliera raccomandata è di 1 mg/kg/die in 3-4 somministrazioni con intervallo minimo tra le dosi di 6 ore. Per la scelta del dosaggio è necessario fare riferimento al peso qualora l’età del bambino non dovesse corrispondere al peso riportato nello schema posologico. Peso Età indicativa Range di dose 12-21 kg 2 - <6 anni 3 - 5 mg (pari a 8-14 gocce) ogni 6 ore 22-43 kg ≥6 - <12 5,5 - 11 mg (pari a 15-30 gocce) ogni 6 ore Una goccia contiene 0,37 mg di destrometorfano bromidrato. Durata del trattamento Il trattamento con destrometorfano bromidrato non deve essere protratto oltre i 5-7 giorni. In mancanza di una risposta terapeutica entro pochi giorni, rivalutare la situazione. Modo di somministrazione Istruzioni per l’apertura del flacone Il flacone è dotato di un tappo con chiusura di sicurezza “child-proof”. Per aprire il flacone è necessario premere con forza il tappo e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. ARICODILTOSSE 15 mg/ml gocce orali, soluzione è controindicato nei bambini al di sotto di due anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.3). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Non somministrare contemporaneamente o nelle due settimane successive a terapia con farmaci antidepressivi inibitori delle MAO. Asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, difficoltà respiratorie, depressione respiratoria, malattie cardiovascolari, ipertensione, ipertiroidismo, diabete, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell'apparato gastroenterico ed urogenitale, epilessia, gravi malattie epatiche. Bambini di età inferiore ai 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Primo trimestre di gravidanza, allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi il destrometorfano non è indicato per la soppressione della tosse cronica o persistente (es. dovuta a fumo, enfisema, asma). Il destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e nel caso la tosse sia accompagnata da altri stintomi quali: febbre, rash, mal di testa, nausea e vomito. Il medicinale non deve essere assunto quando la tosse è accompagnata da secrezione abbondante. In caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio. Somministrare con cautela nei soggetti con alterata funzionalità epatica o renale, specialmente nei pazienti con compromissione renale grave. In corso di trattamento con ARICODILTOSSE è sconsigliato assumere bevande alcoliche. Il destrometorfano può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere le gocce di destrometorfano bromidrato per brevi periodi ed essere attentamente monitorati. Sono stati segnalati casi di abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda cautela particolarmente per adolescenti e giovani adulti, nonché in pazienti con un’anamnesi di abuso di droghe o sostanze psicoattive. Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P4502D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esagerati e/o prolungati del destrometorfano. È necessario prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina Effetti serotoninergici, incluso lo sviluppo di una sindrome da serotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori della monoammino-ossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6. La sindrome da serotonina può includere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con ARICODILTOSSE dovrà essere interrotto. Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o medicinali correlati L’uso concomitante di ARICODILTOSSE e medicinali ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti Formattato: Rientro:Sinistro: 0"

3 alternativi. Se viene presa la decisione di prescrivere ARICODILTOSSE insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi si prende cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Nei bambini in caso di sovradosaggio possono verificarsi eventi avversi gravi, inclusi disturbi neurologici. Le persone che si prendono cura dei pazienti dovranno essere avvisate di non superare la dose raccomandata. Informazioni importanti su alcuni eccipienti ARICODILTOSSE contiene fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. ARICODILTOSSE contiene etanolo (alcol). Una dose (54 gocce) di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 5,06 mg /kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 0,75 mg / 100 ml. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. ARICODILTOSSE contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (54 gocce), cioè essenzialmente è “senza sodio”.

4 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione Farmaci inibitori delle MAO La somministrazione concomitante di destrometorfano con farmaci inibitori delle MAO è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, non si deve assumere ARICODILTOSSE nelle due settimane successive alla terapia con farmaci inibitori delle MAO. L'associazione di questi farmaci, può, indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica caratterizzata dai seguenti sintomi: nausea, ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all'arresto cardiaco e alla morte. Linezolid e sibutramina Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica anche a seguito della somministrazione concomitante del destrometorfano bromidrato con linezolid o con sibutramina. Farmaci inibitori del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, oppure con l'assunzione di alcool può portare a effetti additivi a carico del sistema nervoso centrale. Farmaci secretolitici Qualora il destrometorfano bromoidrato venisse utilizzato in combinazione con farmaci secretolitici, la riduzione del riflesso della tosse può portare a un grave accumulo di muco. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo può aumentare l’assorbimento, la biodisponibilità e l’eliminazione del destrometorfano bromidrato, con conseguente aumento della sua tossicità e diminuzione del suo effetto. Inibitori del CYP2D6 Il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effetti tossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina, tioridazina, cimetidina e ritonavir hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano, il paziente deve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Uso concomitante di destrometorfano con antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina o antidepressivi triciclici Può causare sindrome serotoninergica con modifiche dello stato mentale, ipertensione, agitazione, mioclono, iperreflessia, diaforesi, fremiti e tremori (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali ad azione sedativa, come benzodiazepine o medicinali correlati L’uso concomitante di oppioidi con medicinali ad azione sedativa come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

5 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumento della frequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano bromidrato durante il periodo prenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano bromidrato. Gli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non indicano per il destrometorfano bromidrato un potenziale rischio per l'uomo (vedere paragrafo 5.3). Destrometorfano bromidrato non deve essere usato durante i primi tre mesi di gravidanza; inoltre, poiché la somministrazione di alte dosi di destrometorfano bromidrato, anche per brevi periodi, può causare depressione respiratoria nei neonati, nei mesi successivi il farmaco deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Poiché non è nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoria sul neonato, destrometorfano bromidrato è controindicato durante l’allattamento con latte materno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il destrometorfano bromidrato può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto può indurre sonnolenza. Tale effetto si accentua in caso di assunzione contemporanea di alcol (vedere paragrafo 4.5). 4.8. Effetti indesiderati Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del destrometorfano bromidrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza di tutti i singoli effetti elencati. Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, nistagmo, distonia, capogiri, vertigini, stordimento mentale e linguaggio scurrile. Sindrome serotoninergica, caratterizzata da: nausea, ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Disturbi psichiatrici Psicosi, allucinazioni. Dipendenza psichica; il destrometorfano ha un basso rischio di abuso e dipendenza. Tuttavia, sono stati riportati casi di dipendenza psichica (non fisica) e casi di abuso a causa dell’effetto euforico determinato dalla sostanza. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche e anafilattoidi, angioedema, orticaria, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperpiressia, ipertermia, affaticamento, astenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito appetito ridotto. Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, disturbi gastrointestinali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee, eruzioni cutanee, eritema. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi e segni: Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, sonnolenza, stupore, nistagmo, cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità. In caso di sovradosaggio massivo, si possono osservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. Gestione: Il carbone attivo può essere somministrato a pazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. - Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazione naloxone, nelle dosi usuali per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Possono essere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: sedativi della tosse – alcaloidi dell’oppio e suoi derivati – destrometorfano, codice ATC: R05DA09 Il destrometorfano bromidrato è lo stereoisomero destrogiro del 3-metossi levorfanolo, una sostanza oppioide. Esso possiede un’azione depressiva dei centri midollari della tosse, causandone un innalzamento della soglia di comparsa. Pertanto, il destrometorfano bromidrato ha un’azione antitussiva centrale. Alle dosi consigliate non possiede le proprietà tipiche delle sostanze oppioidi, quali: analgesia, depressione respiratoria, dipendenza e tolleranza. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il destrometorfano bromidrato, dopo somministrazione orale, è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2 ore. La sua azione si manifesta in 0,5 - 1 ora dopo la somministrazione e si protrae per circa sei ore. Distribuzione Studi su animali hanno dimostrato che il destrometorfano bromidrato viene captato e si concentra nei tessuti corticali. Metabolismo Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. Le principali tappe metaboliche sono l’ossidazione Oe la demetilazione in N-, mediata dal CYP3A e CYP2D6, e la successiva coniugazione. L’Odemetilazione (CYD2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Poiché il CYP2D6 è un enzima polimorfo, il metabolismo del destrometorfano dipende dal genotipo degli individui. La frequenza del fenotipo che presenta una ridotta attività del CYP2D6 varia tra i diversi gruppi etnici dall’1 al 10%.

Risulta che esistano fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-Nmetilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3-metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Eliminazione Il destrometorfano bromidrato viene escreto principalmente come molecola immodificata o come vari metaboliti demetilati dai reni. Meno dell’1% è eliminato con le feci. Nelle 24 ore viene eliminato meno del 2.5% della dose somministrata in forma non modificata e fino al 30% nella forma metabolizzata. L’emivita di eliminazione plasmatica è compresa normalmente tra 1 e 2 ore. Questo periodo può estendersi fino a 45 ore se è coinvolto un metabolismo del CYP2D6 anomalo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica e subcronica Studi di tossicità cronica e subcronica, con somministrazioni ripetute, effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Genotossicità Studi in vitro che in vivo hanno mostrato che il destrometorfano bromidrato non possiede potenziale genotossico. Gli studi condotti a lungo termine su topi e ratti hanno confermato l’assenza di potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sono stati condotti studi per valutare gli effetti tossici del destrometorfano bromidrato sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli. La fertilità dei ratti (maschio e femmina) non è stata alterata somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfano bromidrato non ha effetti embriotossici nel ratto a dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Similmente, il destrometorfano bromidrato non ha mostrato effetti avversi nel coniglio in uno studio di tossicità pre-natale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Alcool etilico 95%, saccarina sale sodico, fruttosio, acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, estratto arancia dolce, acqua depurata q.b. a ml 100. 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitor

Flacone in vetro da 25 ml dotato di un tappo con chiusura di sicurezza “child-proof”. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze.

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

15 mg/ml gocce orali, soluzione, flacone in vetro da 25 ml - A.I.C. n. 011680067.

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Gennaio 1956 Data del rinnovo più recente: Maggio 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ARICODILTOSSE 3 mg/ml sciroppo

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 ml di sciroppo contengono: principio attivo: destrometorfano bromidrato 300 mg Eccipienti con effetti noti: Fruttosio 45 g Sorbitolo 15 g Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico delle tossi non produttive. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti e adolescenti dai 12 anni di età La dose raccomandata è di 10 ml (pari a 30 mg), equivalenti a 2 misurini, da una a quattro volte al giorno, con un intervallo di 6 ore tra una somministrazione e la successiva. Ogni ml di sciroppo equivale a 3 mg di destrometorfano bromidrato. Bambini fino a 12 anni Destrometorfano bromidrato non deve essere usato. Durata di trattamento Il trattamento con destrometorfano bromidrato non deve essere protratto oltre i 5-7 giorni. In mancanza di una risposta terapeutica entro pochi giorni, rivalutare la situazione. Modo di somministrazione È consigliabile assumere il farmaco durante o dopo i pasti principali. Alla confezione in sciroppo è annesso un misurino dosatore da 5 ml con tacche corrispondenti a ½ e ¼. Istruzioni per l’apertura del flacone Il flacone è dotato di un tappo con chiusura di sicurezza “child-proof”. Per aprire il flacone è necessario premere con forza il tappo e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Non somministrare contemporaneamente o nelle due settimane successive a terapia con farmaci antidepressivi inibitori delle MAO. Asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, difficoltà respiratorie, depressione respiratoria, malattie cardiovascolari, ipertensione, ipertiroidismo, diabete, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastroenterico ed urogenitale, epilessia, gravi malattie epatiche. Bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere paragarfo 4.2). Primo trimestre di gravidanza, allattamento con latte materno (vedere paragarfo 4.6).

10 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi il destrometorfano non è indicato per la soppressione della tosse cronica o persistente (es. dovuta a fumo, enfisema, asma). Il destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e nel caso la tosse sia accompagnata da altri stintomi quali: febbre, rash, mal di testa, nausea e vomito. Il medicinale non deve essere assunto quando la tosse è accompagnata da secrezione abbondante. In caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio. Somministrare con cautela nei soggetti con alterata funzionalità epatica o renale, specialmente nei pazienti con compromissione renale grave. In corso di trattamento con ARICODILTOSSE è sconsigliato assumere bevande alcoliche. Il destrometorfano può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere le gocce di destrometorfano bromidrato per brevi periodi e attentamente monitorati. Sono stati segnalati casi di abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda cautela particolarmente per adolescenti e giovani adulti, nonché in pazienti con un’anamnesi di abuso di droghe o sostanze psicoattive. Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P4502D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esagerati e/o prolungati del destrometorfano. È necessario prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina Effetti serotoninergici, incluso lo sviluppo di una sindrome da serotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori della monoammino-ossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6. La sindrome da serotonina può includere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con ARICODILTOSSE dovrà essere interrotto. Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o medicinali correlati L’uso concomitante di ARICODILTOSSE e medicinali ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se viene pressa la decisione di prescrivere ARICODILTOSSE insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile(vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi si prende cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatric

Nei bambini in caso di sovradosaggio possono verificarsi eventi avversi gravi, inclusi disturbi neurologici. Le persone che si prendono cura dei pazienti dovranno essere avvisate di non superare la dose raccomandata. Informazioni importanti su alcuni eccipienti ARICODILTOSSE contiene fruttosio e sorbitolo. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Farmaci inibitori delle MAO La somministrazione concomitante di destrometorfano con farmaci inibitori delle MAO è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L'associazione di questi farmaci, può, indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica caratterizzata dai seguenti sintomi: nausea, ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all'arresto cardiaco e alla morte. Linezolid e sibutramina Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica anche a seguito della somministrazione concomitante del destrometorfano bromidrato con linezolid o con sibutramina. Farmaci inibitori del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, oppure con l’assunzione di alcool, può portare a effetti additivi a carico del sistema nervoso centrale. Farmaci secretolitici Qualora il destrometorfano venisse utilizzato in combinazione con farmaci secretolitici, la riduzione del riflesso della tosse può portare a un grave accumulo di muco. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo può aumentare l’assorbimento, la biodisponibilità e l’eliminazione del destrometorfano bromidrato, con conseguente aumento della sua tossicità e diminuzione del suo effetto. Inibitori del CYP2D6 Il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effetti tossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina, tioridazina, cimetidina e ritonavir hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano, il paziente deve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Uso concomitante di destrometorfano con antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina o antidepressivi triciclici Può causare sindrome serotoninergica con modifiche dello stato mentale, ipertensione, agitazione, mioclono, iperreflessia, diaforesi, fremiti e tremori (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali ad azione sedativa, come benzodiazepine o medicinali correlat

L’uso concomitante di oppioidi con medicinali ad azione sedativa come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumento della frequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano bromidrato durante il periodo prenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano bromidrato. Gli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non indicano per il destrometorfano bromidrato un potenziale rischio per l'uomo (vedere paragrafo 5.3). Destrometorfano bromidrato non deve essere usato durante i primi tre mesi di gravidanza; inoltre, poiché la somministrazione di alte dosi di destrometorfano bromidrato, anche per brevi periodi, può causare depressione respiratoria nei neonati, nei mesi successivi il farmaco deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Poiché non è nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoria sul neonato, destrometorfano bromidrato è controindicato durante l’allattamento con latte materno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il destrometorfano bromidrato può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto può indurre sonnolenza. Tale effetto si accentua in caso di assunzione contemporanea di alcool (vedere paragrafo 4.5). 4.8. Effetti indesiderati Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del destrometorfano bromidrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza di tutti i singoli effetti elencati. Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, nistagmo, distonia, capogiri, stordimento mentale e linguaggio scurrile. Sindrome serotoninergica, caratterizzata da: nausea, ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Disturbi psichiatrici Psicosi, allucinazioni. Dipendenza psichica; il destrometorfano ha un basso rischio di abuso e dipendenza. Tuttavia, sono stati riportati casi di dipendeza psichica (non fisica) e casi di abuso a causa dell’effetto euforico determinato dalla sostanza. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche e anafilattoidi, angioedema, orticaria, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperpiressia, ipertermia, affaticamento, astenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito, appetito ridotto.

Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, disturbi gastrointestinali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee, eruzioni cutanee, eritema. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa 4.9. Sovradosaggio Sintomi e segni: Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, sonnolenza, stupore, nistagmo, cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità. In caso di sovradosaggio massivo, si possono osservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. Gestione: - Il carbone attivo può essere somministrato a pazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. - Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazione naloxone, nelle dosi usuali per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Possono essere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sedativi della tosse – alcaloidi dell’oppio e suoi derivati – destrometorfano, codice ATC: R05DA09 Il destrometorfano bromidrato è lo stereoisomero destrogiro del 3-metossi levorfanolo, una sostanza oppioide. Esso possiede un’azione depressiva dei centri midollari della tosse, causandone un innalzamento della soglia di comparsa. Pertanto, il destrometorfano bromidrato ha un’azione antitussiva centrale. Alle dosi consigliate non possiede le proprietà tipiche delle sostanze oppioidi, quali: analgesia, depressione respiratoria, dipendenza e tolleranza. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il destrometorfano bromidrato, dopo somministrazione orale, è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2 ore. La sua azione si manifesta in 0,5 - 1 ora dopo la somministrazione e si protrae per circa sei ore. Distribuzione Studi su animali hanno dimostrato che il destrometorfano bromidrato viene captato e si concentra nei tessuti corticali. Metabolism

Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. Le principali tappe metaboliche sono l’ossidazione Oe la demetilazione in N-, mediata dal CYP3A e CYP2D6, e la successiva coniugazione. L’O-demetilazione (CYD2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Poiché il CYP2D6 è un enzima polimorfo, il metabolismo del destrometorfano dipende dal genotipo degli individui. La frequenza del fenotipo che presenta una ridotta attività del CYP2D6 varia tra i diversi gruppi etnici dall’1 al 10%. Risulta che esistano fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3idrossimorfinano e 3-metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Eliminazione Il destrometorfano bromidrato viene escreto principalmente come molecola immodificata o come vari metaboliti demetilati dai reni. Meno dell’1% è eliminato con le feci. Nelle 24 ore viene eliminato meno del 2.5% della dose somministrata in forma non modificata e fino al 30% nella forma metabolizzata. L’emivita di eliminazione plasmatica è compresa normalmente tra 1 e 2 ore. Questo periodo può estendersi fino a 45 ore se è coinvolto un metabolismo del CYP2D6 anomalo.

5.4 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica e subcronica Studi di tossicità cronica e subcronica, con somministrazioni ripetute, effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Genotossicità Studi in vitro che in vivo hanno mostrato che Il destrometorfano bromidrato non possiede potenziale genotossico. Gli studi condotti a lungo termine su topi e ratti hanno confermato l’assenza di potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sono stati condotti studi per valutare gli effetti tossici del destrometorfano bromidrato sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli. La fertilità dei ratti (maschio e femmina) non è stata alterata somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfano bromidrato non ha effetti embriotossici nel ratto a dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Similmente, il destrometorfano bromidrato non ha mostrato effetti avversi nel coniglio in uno studio di tossicità pre-natale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Fruttosio, sorbitolo liquido non cristallino, glicerolo, sodio benzoato, aroma frutti di bosco, aroma vaniglia, acido citrico monoidrato, acqua depurata 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validit

15 4 anni Validità dopo prima apertura: 6 mesi 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato di tipo III da 100 ml con capsula di chiusura del tipo child-proof resistant di polipropilene con guarnizione di polietilene espanso/polietilene. Alla confezione è associato un misurino dosatore in polipropilene. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze.

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

3 mg/ml sciroppo, flacone da 100 ml - A.I.C. n. 011680079

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Agosto 2010 Data del rinnovo più recente: Gennaio 2017

10. Data di revisione del testo