BISOLVON TOSSE SEDATIVO

1. Denominazione del medicinale

Bisolvon tosse sedativo 2 mg/ml sciroppo

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bisolvon tosse sedativo 2 mg/ml sciroppo - flacone da 200 ml 100 ml di sciroppo contengono: destrometorfano bromidrato 200 mg. Eccipienti con effetti noti: maltitolo liquido, metil-paraidrossibenzoato, propilene glicole (E 1520) 991,22 mg in 15 ml oppure 330,41 mg in 5 ml di sciroppo (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della tosse secca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti e adolescenti oltre i 12 anni La dose raccomandata è 30 mg (corrispondenti a 15 ml, pari a 3 misurini da 5 ml ciascuno) fino a 4 volte al giorno,se necessario,conunintervallodi almeno6ore.La dose massimagiornaliera è 120 mg. Non superare la dose massima giornaliera. Bambini dai 6 ai 12 anni La dose raccomandata è 510 mg (corrispondenti a 2,5 - 5 ml del misurino dosatore) fino a 6 volte al giorno, se necessario, con un intervallo di almeno 4 ore. La dose massima giornaliera è 60 mg. Non superare la dose massima giornaliera. Bisolvontosse sedativoè controindicato nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere paragrafo 4.3). La durata massima di trattamento è 5 giorni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, infezione polmonare difficoltà respiratorie, insufficienza respiratoria, depressione respiratoria, malattie cardiovascolari, ipertensione,ipertiroidismo,glaucoma,ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastroenterico ed urogenitale, epilessia, gravi malattie epatiche. Primo trimestre di gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Bambini di età inferiore a 6 anni. Nonusare contemporaneamente o nelle due settimane successive a farmaci antidepressivi inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il destrometorfano può dare una moderata assuefazione. A seguito di un uso prolungato i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica. I pazienti co

tendenzaall’abuso o alla dipendenza devono assumere Bisolvon tosse sedativo per brevi periodi e d essere attentamente monitorati. Sono stati segnalati casi di abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzioneconadolescenti e giovani adulti,nonché con pazienti con una storia di abuso di farmaci o sostanze psicoattive. Bisolvon tosse sedativo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci serotoninergici (diversi dai farmaci inibitori delle MAO),quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina(SSRI) (peres. fluoxetina, paroxetina) o farmaci antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di Bisolvon tosse sedativo e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinalicorrelati puòcausare sedazione,depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi,laprescrizione concomitante conquesti medicinalisedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali nonsonopossibili opzioni di trattamento alternativo. Se si decide di prescrivere Bisolvon tosse sedativoinsieme amedicinalisedativi,deve essereusataladose minima efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che si prendono cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Vi sono informazioni limitate sull’uso del destrometorfano nei pazienti con compromissione della funzionalitàepaticaorenale.Pertanto,Bisolvontosse sedativodeve essere somministrato con cautela in tali pazienti, specialmente nei pazienti con compromissione renale grave. A causa del potenziale rilasciodi istamina,l’usodi Bisolvontosse sedativo in caso di mastocitosi non è raccomandato. Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi Bisolvon tosse sedativo non è indicato per la soppressione della tosse cronica, in particolare nei bambini. In caso di tosse produttiva, con una notevole produzione di muco (per es. nei pazienti affetti da patologie quali bronchiettasia e fibrosi cistica) oppure nei pazienti affetti da malattie neurologiche associate a una marcata riduzione del riflesso della tosse (come ictus, malattia di Parkinson e demenza), il trattamento di Bisolvon tosse sedativo come sedativo della tosse dovrebbe essere somministrato con particolare cautela dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio (vedere paragrafo 4.5). Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esagerati e/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti delCYP2D6o che utilizzanoinibitori del CYP2D6(vedereanche paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina Effetti serotoninergici,inclusolosviluppodi unasindrome daserotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettividellaricaptazionedellaserotonina(selective serotonin reuptake inhibitors,

SSRI), farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori della monoamminoossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6. La sindrome da serotonina può includere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con Bisolvon Tosse Sedativo dovrà essere interrotto. Popolazione pediatrica Nei bambini in caso di sovradosaggio possono verificarsi eventi avversi gravi, inclusi disturbi neurologici.Le personeche si prendonocuradei pazienti dovrannoessere avvisate di non superare la dose raccomandata. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Bisolvon tosse sedativo contiene metil-paraidrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate). La dose massima giornaliera raccomandata di Bisolvon tosse sedativo contiene 52,08 g di maltitolo liquido. Può avere un lieve effetto lassativo. Il valore calorico del maltitolo è di 2,3 kcal/g. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale. Bisolvon Tosse Sedativo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, sia per adulti che per bambini, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Questomedicinale contiene 991,22 mg di propilene glicole per dose (15 ml) negli adulti e adolescenti sopra i 12 anni e 330,41 mg per dose (5 ml) nei bambini dai 6 ai 12 anni,equivalenti rispettivamente a 56,64 mg/kg al giorno negli adulti, a 99,12 mg/kg al giorno negli adolescenti dai 12 anni e a 96,68 mg/kg/giorno nei bambini dai 6 anni. Sebbene il propilene glicole non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali oumani,puòraggiungere il fetoedè stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggioclinicoè richiestoperi pazienticoninsufficienzaepatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. L’assunzione di alcol durante il trattamento è da sconsigliare. Il destrometorfano potenzia l’effetto inibitorio dell’alcol sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il destrometorfanopossiede deboliproprietàserotoninergiche.Il destrometorfanopuòquindi portare a un aumento del rischio di tossicità serotoninergica (sindrome serotoninergica), specialmente se assuntoinsieme adaltri agenti serotoninergici,quali farmaci inibitori delle MAOoSSRI o antidepressivi triciclici. Soprattutto il pre-trattamento o il trattamento concomitante con farmaci che compromettonoil metabolismodella serotonina, quali farmaci antidepressivi del tipo inibitori delle MAO può indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica con i seguenti sintomi caratteristici quali iperattivitàneuromuscolare(peres. tremore,spasmoclonico,mioclono, aumento della risposta riflessae rigiditàdi originepiramidale),iperattività del sistema nervoso autonomo (per es. diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (per es. agitazione, eccitazione, confusione) (vedere paragrafo 4.3 (farmaci inibitori delle MAO) e 4.4).

La somministrazione concomitante di farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, o l’assunzione di alcool, possono portare ad effetti additivi. Altri medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidiconmedicinali adazione sedativacome le benzodiazepine o medicinali correlati aumentail rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivoadditivosul SNC.Ladose e ladurata dell'usoconcomitantedevonoessere limitate (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2D6 Il destrometorfanoè metabolizzatodal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio peril paziente di effettitossici deldestrometorfano(agitazione,confusione,tremore,insonnia,diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumentodegli effettiavversi sul sistemanervosocentraledell’agente.Anche amiodarone,flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina,tioridazina, cimetidina, ritonavir e berberina hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessariol’usoconcomitante degli inibitori del CYP2D6e del destrometorfano,il pazientedeve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Anche se al momento non vengono più assunti, tali effetti possono verificarsi se questi medicinali sono stati assunti di recente. Se il destrometorfano viene utilizzato in combinazione con secretolitici in pazienti con preesistenti malattie dellevie respiratorie,qualifibrosi cisticae bronchiettasia,affettidaipersecrezione di muco,la riduzione del riflessodellatosse può portare ad un grave accumulo di muco, pertanto in caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumentodellafrequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano durante il periodoprenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano. Studi nonclinici sullatossicitàriproduttiva non indicano per il destrometorfano un potenziale rischio per l'uomo (vedere paragrafo 5.3). Bisolvontosse sedativonondeve essere usatodurante i primi tre mesi di gravidanza (vedereparagrafo 4.3); inoltre,poiché lasomministrazionedi alte dosi di destrometorfano, anche per brevi periodi, può causare depressionerespiratorianei neonati,neimesi successiviil farmacodeve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Allattamento Poiché nonè nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoriasul lattante,Bisolvontosse sedativo è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilit

Sullabase dell’esperienzanonclinicadisponibile,nonsonostati riportati effettisulla fertilità a seguito dell’uso di destrometorfano (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bisolvon tosse sedativo può causare sonnolenza, vertigini e alterare i tempi di reazione, pertanto la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere ridotta. Tali effetti si accentuano in caso di assunzione contemporanea di alcool o di altri medicinali che possono ridurre i tempi di reazione. Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sonodi seguito elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie: Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Disturbi del sistema immunitario: Nonnoti:reazioni di ipersensibilità comprese reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione fissa da farmaci, broncospasmo. Disturbi psichiatrici: Comuni: stato confusionale Molto rari: allucinazioni, abuso e dipendenza. Patologie del sistema nervoso: Molto comune: sonnolenza, capogiro. Comune: vertigini. Non nota: disartria, nistagmo, distonia specialmente nei bambini. Patologie gastro-intestinali: Comune: nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, stipsi e riduzione dell’appetito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non nota: eritema, eruzione cutanea, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: affaticamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segn

Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, sonnolenza, stupore, nistagmo, cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità. In caso di sovradosaggio massivo, si possono osservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. Il destrometorfano può portare a un aumento del rischio di sindrome serotoninergica, rischio che risultaaumentatoin caso di sovradosaggio, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri agenti serotoninergici. Sonostati riportati casi di esiti fatali consovradosaggiocombinatocondestrometorfanoe altri farmaci (avvelenamento da combinazione Gestione Il carbone attivopuòessere somministratoapazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazionenaloxone,nelledosi usuali per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Possono essere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema respiratorio:sedativo della tosse, codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è il derivato del 3-metossi levorfanolo, è una sostanza oppioide ad attività antitussiva con un’azione depressiva sui centri midollari della tosse, a causa di ciò eleva la sogliadi comparsadellatosse.La dose terapeuticanonpossiede proprietàanalgesiche,inibitorie della respirazione o psichicomimetiche, ed ha un minore potenziale a creare assuefazione. Il destrometorfano possiede deboli proprietà serotoninergiche. L'insorgenza dell’effetto si verifica 15-30 minuti dopo l'ingestione orale, e la durata dell'effetto è di circa 3-6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il destrometorfano bromidrato è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale e, dopo la somministrazionedi unadose singoladi 60 mg di destrometorfano,si raggiungonolivelli plasmatici di picco compresi fra 5,2 e 5,8 ng/ml nel giro di 2 ore. Distribuzione Il volume di distribuzione in stato di equilibrio in seguito alla somministrazione di dosi di 50 mg di destrometorfano è stato calcolato in 7,3 l ± 4,8 l (media ± SD). Biotrasformazione Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. L’O-demetilazione (CYP2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risultaesistanofenotipi distinti perquestoprocessodi ossidazione,conconseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinanodemetilati,destrorfano(notoanche come 3-idrossi-N-metilmorfinano),3-idrossimorfinano e 3-metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine.

Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Nellapopolazionecaucasica, lafrequenzadel fenotipo dei metabolizzatori deboli(che presentano una ridotta attività del CYP2D6) è tra il 5% e il 10% (vedere sottoparagrafo “Gruppo particolare di pazienti”). Eliminazione La proporzione escretaattraversoi reni,finoalle 48ore dalla somministrazione orale, può variare dal 20% all’86% della dose somministrata. Metaboliti liberi oconiugati sonostati trovati nelle urine e solo una piccola proporzione del principio attivo è eliminata in forma non metabolizzata. Meno dell’1% è eliminato con le feci. In seguito alla somministrazione di dosi singole o multiple, l’emivita media di eliminazione varia da 3,2 a 4 ore. Gruppo particolare di pazienti Metabolizzatori deboli (PM) e metabolizzatori forti (EM) del CYP 2D6 I valori di Cmax, di AUC e di t1/2 per il destrometorfano sono più elevati fra i PMrispetto agli EM, cioè superiori di 16 volte per la Cmax, di 150 volte per l’AUC e di 8 volte per il t1/2 (19,1 rispetto a 2,4 ore). Nel caso di alcuni PM, i valori di t1/2 possono essere prolungati fino a 45 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I valori più bassi di DL50 dopo somministrazione orale sono 165 mg/kg (topo) e 193 mg/kg (ratto). I sintomi acuti di avvelenamento sono la depressione respiratoria, atassia, alterazione della postura, pelle d’oca,prostrazione,tremore e convulsioni. La guarigione dai sintomi clinici avviene al secondo giorno. Tossicità cronica e subcronica Studi di tossicitàcronicae subcronica, con somministrazioni ripetute,effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Potenziale mutageno e oncogeno L’Ames test è risultato negativo. Un test in vitro di aberrazione cromosomica ha mostrato risultati negativi.Peralcune sostanzechimichecorrelate dal puntodi vistastrutturale,fracui morfina,codeina, nalbufina, buprenorfina, naloxone, idromorfone, levorfanolo e ossicodone, sono disponibili dati di genotossicità e di carcinogenicità per lo più negativi. Il pesocomplessivodelleevidenze relative al destrometorfanoe ai suoi analoghi strutturali supportala conclusione che le sostanze chimiche a base di fenantrene appartenenti a questa classe, e in particolare il destrometorfano, non sono genotossiche in vitro e in vivo e non dovrebbero rappresentare un rischio di carcinogenicità per il paziente. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sonostati intrapresi studi pervalutare gli effetti tossici del destrometorfanosullacapacitàriproduttiva dei ratti e dei conigli.Lafertilitàdei ratti (maschioe femmina) non diminuiva somministrando dosi di 50 mg/kgper pesocorporeoal giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfanobromidratononhaeffetti embriotossici nel rattosomministrandodosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarina, maltitolo liquido, propilene glicole (E 1520), aroma vaniglia, aroma albicocca, metilparaidrossibenzoato, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro scuro da 200 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano (Italia)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bisolvon tosse sedativo 2 mg/ml sciroppo - Flacone da 200 ml: A.I.C. n. 038593012

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

27.03.2000 / 13.05.2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Bisolvon tosse sedativo 10,5 mg pastiglie gommose

2. Composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi

Bisolvon tosse sedativo 10,5 mg pastiglie gommose 1 pastiglia gommosa contiene: principio attivo: destrometorfano bromidrato 10,5 mg. Eccipiente con effetti noti: maltitolo liquido 1,13g, ciclodestrine (betadex E 459) 168,5 mg, sorbitolo (contenuto nel maltitolo liquido) 90,8mg. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Pastiglie gommose

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della tosse secca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti e adolescenti oltre i 12 anni: La dose raccomandata è 1-2 pastiglie gommose (equivalenti a 10,5 – 21 mg di destrometorfano bromidrato) dasciogliere inboccafinoa6 volte al giorno,se necessario, con un intervallo di almeno 4 ore. La dose massima giornaliera è 126 mg. Non superare la dose massima giornaliera. Bisolvon tosse sedativo è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.3). La durata massima di trattamento è 5 giorni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, infezione polmonare difficoltà respiratorie, insufficienza respiratoria, depressione respiratoria, malattie cardiovascolari, ipertensione,ipertiroidismo,glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastroenterico ed urogenitale, epilessia, gravi malattie epatiche. Primo trimestre di gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Bambini e adolescenti di età inferiore a 12 anni. Non usare contemporaneamente o nelle due settimane successive a farmaci antidepressivi inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il destrometorfano può dare una modesta assuefazione. A seguito di un uso prolungato (per es. eccedendo il periodo di trattamento raccomandato), i pazienti possono sviluppare tolleranza a

medicinale,cosìcome dipendenzamentale e fisica.Ipazienticontendenzaall’abusooalladipendenza devono assumere Bisolvon tosse sedativo per brevi periodi ed essere attentamente monitorati. Sono stati segnalati casi di abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzioneconadolescenti e giovani adulti,nonché con pazienti con una storia di abuso di farmaci o sostanze psicoattive. Bisolvon tosse sedativo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci serotoninergici (diversi dai farmaci inibitori delle MAO),quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina(SSRI) (peres. fluoxetina, paroxetina) o farmaci antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.5). Vi sono informazioni limitate sull’uso del destrometorfano nei pazienti con compromissione della funzionalitàepaticaorenale.Pertanto,Bisolvontosse sedativodeve essere somministrato con cautela in tali pazienti, specialmente nei pazienti con compromissione renale grave. A causa del potenziale rilasciodi istamina,l’usodi Bisolvontosse sedativo in caso di mastocitosi non è raccomandato. Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi Bisolvon tosse sedati vo non è indicato per la soppressione della tosse cronica, in particolare nei bambini. In caso di tosse produttiva, con una notevole produzione di muco (per es. nei pazienti affetti da patologie quali bronchiettasia e fibrosi cistica) oppure nei pazienti affetti da malattie neurologiche associate a una marcata riduzione del riflesso della tosse (come ictus, malattia di Parkinson e demenza), il trattamento di Bisolvon tosse sedativo come sedativo della tosse dovrebbe essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio (vedere paragrafo4.5).Il destrometorfanoè metabolizzatodal citocromoepatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esagerati e/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere anche paragrafo 4.5). Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di Bisolvon tosse sedativo e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinalicorrelati puòcausare sedazione,depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi,laprescrizione concomitante conquesti medicinalisedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali nonsonopossibili opzioni di trattamento alternativo. Se si decide di prescrivere Bisolvon tosse sedativo insieme a medicinali sedativi, deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamentodeve essere lapiùbreve possibile (vedereanche le raccomandazionigenerali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che si prendono cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina Effetti serotoninergici,inclusolosviluppodi unasindrome da serotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettividella ricaptazionedellaserotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori della monoamminoossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6.

La sindrome da serotonina può includere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con Bisolvon Tosse Sedativo dovrà essere interrotto. Informazioni importanti su alcuni eccipienti La dose massima giornaliera raccomandata di Bisolvon tosse sedativo contiene 13,62 g di maltitolo liquido. Può avere un lieve effetto lassativo. Il valore calorico del maltitolo è di 2,3 kcal/g. I pazienti affetti darari problemi ereditari di intolleranzaal fruttosio,non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per pastiglia, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Questomedicinale contiene 337mg di ciclodestrine (betadex E459) per 2 pastiglie. Questo medicinale contiene 181,6 mg di sorbitolo per 2 pastiglie. L'effetto additivo della cosomministrazionedi medicinalicontenentisorbitolo(ofruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) conladietadeve essereconsiderato. Il contenutodi sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. L’assunzione di alcol durante il trattamento è da sconsigliare. Il destrometorfano potenzia l’effetto inibitorio dell’alcol sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5)

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il destrometorfano possiede deboliproprietàserotoninergiche.Il destrometorfano può quindi portare a un aumento del rischio di tossicità serotoninergica (sindrome serotoninergica), specialmente se assuntoinsieme adaltri agenti serotoninergici,quali farmaci inibitori delle MAOoSSRI o antidepressivi triciclici. Soprattutto il pre-trattamento o il trattamento concomitante con farmaci che compromettonoil metabolismo della serotonina, quali farmaci antidepressivi del tipo inibitori delle MAO può indurre losviluppodi una sindromeserotoninergicaconi seguenti sintomi caratteristici quali iperattività neuromuscolare (per es. tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessae rigiditàdi originepiramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (per es. diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (per es. agitazione, eccitazione, confusione) (vedere paragrafo 4.3 (farmaci inibitori delle MAO) e 4.4). La somministrazione concomitante di farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, o l’assunzione di alcool, possono portare ad effetti additivi. Altri medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidiconmedicinali adazione sedativacome le benzodiazepine o medicinali correlati aumentail rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivoadditivosul SNC.Ladose e ladurata dell'uso concomitantedevonoessere limitate (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2D6 Il destrometorfanoè metabolizzatodal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio peril paziente di effettitossici deldestrometorfano(agitazione,confusione,tremore,insonnia,diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6

sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumentodegli effettiavversi sul sistemanervosocentraledell’agente.Anche amiodarone,flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina tioridazina, cimetidina, ritonavir e berberina hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessariol’usoconcomitante degli inibitori del CYP2D6e del destrometorfano,il pazientedeve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Anche se al momento non vengono più assunti, tali effetti possono verificarsi se questi medicinali sono stati assunti di recente. Se il destrometorfano viene utilizzato in combinazione con secretolitici in pazienti con preesistenti malattie dellevie respiratorie,qualifibrosi cisticae bronchiettasia,affettidaipersecrezione di muco,la riduzione del riflessodellatosse può portare ad un grave accumulo di muco, pertanto in caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumentodella frequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano durante il periodo prenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano. Studi nonclinici sullatossicitàriproduttiva non indicano per il destrometorfano un potenziale rischio per l'uomo (vedere paragrafo 5.3). Bisolvontosse sedativonondeve essere usatodurante i primi tre mesi di gravidanza(vedereparagrafo 4.3); inoltre,poiché lasomministrazionedi alte dosi di destrometorfano, anche per brevi periodi, può causare depressionerespiratorianei neonati,neimesi successiviil farmacodeve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Allattamento Poiché non è nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoriasul lattante,Bisolvontosse sedativo è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Sullabase dell’esperienzanonclinicadisponibile,nonsonostati riportati effettisulla fertilità a seguito dell’uso di destrometorfano (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bisolvon tosse sedativopuò causare sonnolenza o vertigini e alterare i tempi di reazione, pertanto la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere ridotta. Tali effetti si accentuano in caso di assunzione contemporanea di alcool o di altri medicinali che possono ridurre i tempi di reazione. Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sonodi seguito elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie: Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Disturbi del sistema immunitario: Non noti: reazioni di ipersensibilità comprese reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione fissa da farmaci, broncospasmo. Disturbi psichiatrici: Comuni: stato confusionale Molto rari: allucinazioni, abuso e dipendenza. Patologie del sistema nervoso: Molto comune: sonnolenza, capogiro. Comune: vertigini. Non nota: disartria, nistagmo, distonia specialmente nei bambini. Patologie gastro-intestinali: Comune: nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, stipsi e riduzione dell’appetito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non nota: eritema, eruzione cutanea, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: affaticamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, sonnolenza, stupore, nistagmo, cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità. In caso di sovradosaggio massivo, si possono osservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. Il destrometorfano può portare a un aumento del rischio di sindrome serotoninergica, rischio che risulta aumentato in caso di sovradosaggio, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri agenti serotoninergici. Sonostati riportati casi di esiti fatali consovradosaggiocombinatocondestrometorfanoe altri farmaci (avvelenamento da combinazione). Gestione Il carbone attivopuòessere somministratoapazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazionenaloxone,nelle dosi usuali per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Posson

essere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sedativo della tosse, codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è il derivato del 3-metossi levorfanolo, è una sostanza oppioide ad attività antitussiva con un’azione depressiva sui centri midollari della tosse, a causa di ciò eleva la sogliadi comparsadellatosse.La dose terapeuticanonpossiede proprietàanalgesiche,inibitorie della respirazione o psichicomimetiche, ed ha un minore potenziale a creare assuefazione. Il destrometorfano possiede deboli proprietà serotoninergiche. L'insorgenza dell’effetto si verifica 15-30 minuti dopo l'ingestione orale, e la durata dell'effetto è di circa 3-6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il destrometorfano bromidrato è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale e, dopo la somministrazionedi unadose singoladi 60 mg di destrometorfano,si raggiungono livelli plasmatici di picco compresi fra 5,2 e 5,8 ng/ml nel giro di 2 ore. Distribuzione Il volume di distribuzione in stato di equilibrio in seguito alla somministrazione di dosi di 50 mg di destrometorfano è stato calcolato in 7,3 l ± 4,8 l (media ± SD). Biotrasformazione Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. L’O-demetilazione (CYP2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risultaesistanofenotipi distinti perquestoprocessodi ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinanodemetilati,destrorfano(notoanche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3-metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Nellapopolazionecaucasica,lafrequenzadel fenotipodei metabolizzatori deboli (che presentano una ridotta attività del CYP2D6) è tra il 5% e il 10% (vedere sottoparagrafo “Gruppo particolare di pazienti”). Eliminazione La proporzione escretaattraversoi reni,finoalle 48 ore dalla somministrazione orale, può variare dal 20% all’86% della dose somministrata. Metaboliti liberi oconiugati sonostati trovati nelle urine e solo una piccola proporzione del principio attivo è eliminata in forma non metabolizzata. Meno dell’1% è eliminato con le feci. In seguito alla somministrazione di dosi singole o multiple, l’emivita media di eliminazione varia da 3,2 a 4 ore. Gruppo particolare di pazienti Metabolizzatori deboli (PM) e metabolizzatori forti (EM) del CYP 2D6

I valori di Cmax, di AUC e di t1/2 per il destrometorfano sono più elevati fra i PMrispetto agli EM, cioè superiori di 16 volte per la Cmax, di 150 volte per l’AUC e di 8 volte per il t1/2 (19,1 rispetto a 2,4 ore). Nel caso di alcuni PM, i valori di t1/2 possono essere prolungati fino a 45 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I valori più bassi di DL50 dopo somministrazione orale sono 165 mg/kg (topo) e 193 mg/kg (ratto). I sintomi acuti di avvelenamento sono la depressione respiratoria, atassia, alterazione della postura, pelle d’oca,prostrazione, tremore e convulsioni. La guarigione dai sintomi clinici avviene al secondo giorno. Tossicità cronica e subcronica Studi di tossicitàcronicae subcronica, con somministrazioni ripetute,effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Potenziale mutageno e oncogeno L’Ames test è risultato negativo. Un test in vitro di aberrazione cromosomica ha mostrato risultati negativi.Peralcune sostanzechimichecorrelate dal puntodi vistastrutturale,fracui morfina,codeina, nalbufina, buprenorfina, naloxone, idromorfone, levorfanolo e ossicodone, sono disponibili dati di genotossicità e di carcinogenicità per lo più negativi. Il pesocomplessivodelleevidenze relative al destrometorfanoe ai suoi analoghi strutturali supporta la conclusione che le sostanze chimiche a base di fenantrene appartenenti a questa classe, e in particolare il destrometorfano, non sono genotossiche in vitro e in vivo e non dovrebbero rappresentare un rischio di carcinogenicità per il paziente. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sonostati intrapresi studi pervalutare gli effetti tossici del destrometorfanosullacapacità riproduttiva dei ratti e dei conigli.Lafertilitàdei ratti (maschio e femmina) non diminuiva somministrando dosi di 50 mg/kgper peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfanobromidratononhaeffetti embriotossici nel rattosomministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipienti: acacia, betadex E 459 (ciclodestrine), acido citrico anidro, aroma miele (contenente propilene glicole), aroma lime, levomentolo, paraffina liquida, giallo chinolina, saccarina sodica, maltitolo liquido (contenente sorbitolo), sodio ciclamato, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC / PVDC. Confezione da 20 pastiglie gommose.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano (Italia)

8. Numero dellautorizzazione all’immissione in commercio

Bisolvon tosse sedativo 10,5 mg pastiglie gommose - Confezione da 20 pastiglie: A.I.C. n. 038593024

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo