DESTROMETORFANO EG

1. Denominazione del medicinale

DESTROMETORFANO EG 15 mg / 5 ml sciroppo

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 ml contengono: Principio attivo: destrometorfano bromidrato 0,3 g Eccipienti con effetti noti: saccarosio, 91 mg/ml di sorbitolo (E 420), metile para-idrossibenzoato e propile para-idrossibenzoato (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della tosse secca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti sopra i 12 anni La dose raccomandata è 30 mg (corrispondenti a 10 ml) fino a 4 volte al giorno, se necessario, con un intervallo di almeno 6 ore. La dose massima giornaliera è 120 mg. Non superare la dose massima giornaliera. Bambini dai 6 ai 12 anni La dose raccomandata è 15 mg (corrispondenti a 5 ml) fino a 4 volte al giorno, se necessario, con un intervallo di almeno 6 ore. La dose massima giornaliera è 60 mg. Non superare la dose massima giornaliera. DESTROMETORFANO EG è controindicato nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere sezione 4.3). Il dosaggio deve essere dimezzato in pazienti anziani o in pazienti con insufficienza renale e/o epatica, specialmente nei pazienti con compromissione severa. La dose può eventualmente essere aumentata in funzione della tollerabilità e delle necessità o può essere aumentato l’intervallo tra le dosi. Durata di trattamento Il trattamento non deve superare i 5 giorni. Modo di somministrazione La dose va assunta preferibilmente dopo i pasti. Non diluire. Alla confezione è annesso un cucchiaio dosatore.

Istruzioni perl’apertura del flacone Il flacone è dotato di un tappo con chiusura di sicurezza “child-proof”. Per aprire il flacone è necessario premere il tappo contro la capsula e svitare. Per chiudere il flacone riavvitare il tappo.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - bambini di età inferiore ai 6 anni, - gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6), - asma bronchiale, BPCO, infezione polmonare o depressione respiratoria, - insufficienza respiratoria, - in caso di trattamento contemporaneo o nelle due settimane successive a terapia con medicinali antidepressivi tipo MAO inibitori (IMAO),

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di iniziare un trattamento per la tosse, se ne dovrebbero studiare le cause che richiedono un trattamento eziologico specifico. Non usare per trattamenti prolungati oltre i 5 giorni: se dopo tale periodo di trattamento non sono stati ottenuti risultati apprezzabili rivalutare la situazione. Il destrometorfano non è raccomandato per la soppressione della tosse cronica. La tosse produttiva, essendo un fattore essenziale di difesa broncopolmonare, non dovrebbe essere soppressa. Di conseguenza, l’uso concomitante di un medicinale espettorante o mucolitico per il trattamento della tosse non è razionale. Somministrare con cautela nei soggetti con alterata funzionalità epatica e/o renale. Il destrometorfano può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica. Sono stati riportati casidi abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzione con adolescenti, giovani adulti e bambini, nonché con pazienti con una storia di alcolismo, di abuso di farmacio sostanze psicoattive. I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere DESTROMETORFANO EG per brevi periodi ed essere attentamente monitorati. L’assunzione di alcol durante il trattamento è da sconsigliare. Il destrometorfano, infatti, potenzia l’effetto inibitorio dell’alcol sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di DESTROMETORFANO EG e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternativo. Se si decide di prescrivere DESTROMETORFANO EG insieme a medicinali sedativi, deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che si prendono cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione è un metabolizzatore lento per il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esageratie/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazient

metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di destrometorfano e inibitori CYP2D6 può aumentare e prolungare gli effetti del destrometorfano (vedere paragrafo 4.5). Il destrometorfano deve essere utilizzato con cautela in pazienti che prendono farmaciserotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) o gli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.5). A causa del potenziale rilascio di istamina, l’uso di DESTROMETORFANO EG in caso di mastocitosi non è raccomandato. Sindrome da serotonina: Effetti serotoninergici, incluso lo sviluppo di una sindrome da serotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori della monoammino-ossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6. La sindrome da serotonina può includere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con DESTROMETORFANO EG dovrà essere interrotto. Popolazione pediatrica: Nei bambini in caso di sovradosaggio possono verificarsi eventi avversi gravi, inclusi disturbi neurologici. Le persone che si prendono cura dei pazienti dovranno essere avvisate di non superare la dose raccomandata. In caso di tosse produttiva, con notevole produzione di muco (ad esempio in pazienti con bronchiectasia o fibrosi cistica) o in pazienti con patologie neurologiche associate ad una marcata riduzione del riflesso della tosse (come ictus, malattia di Parkinson o demenza), il trattamento antitussivo con destrometorfano deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con particolare cautela. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene 24 g di saccarosio per dose massima giornaliera. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 91 mg/ml di sorbitolo che corrispondono a: - 3640 mg di sorbitolo per dose massima giornaliera equivalente a 72,8 mg/kg in adulti e adolescenti sopra i 12 anni - 1820 mg di sorbitolo per dose massima giornaliera equivalente a 113,75 mg/kg in bambini dai 6 ai 12 anni. Sorbitolo è una fonte di fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, una rara malattia genetica, non deve essere somministrato questo medicinale. Il medicinale contiene metile e propile para-idrossibenzoati che possono causare reazioni allergiche anche ritardate.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il destrometorfano può aumentare il rischio di intossicazione da serotonina (sindrome serotoninergica), soprattutto se assunto con altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) o gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI, come fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina). In particolare il pretrattamento o il trattamento concomitante con farmaci che incidono sul metabolismo della serotonina, come gli antidepressivi del tipo IMAO, può determinare lo sviluppo della sindrom

serotoninergica, con sintomi caratteristici come iperattività psicomotoria, iperattività autonomica e alterazioni dello stato mentale. - L’associazione di farmacicontenenti inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) e destrometorfano può essere letale, con la comparsa di rigidità muscolare, iperpiressia, ipereccitabilità, apnea e laringospasmo. Alcool: la ridotta vigilanza può essere pericolosa per la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Il consumo di bevande alcoliche deve essere evitato durante il trattamento, per il rischio di aumento dell’effetto sedativo del destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o farmacicorrelati: L'uso concomitante di oppioidi con medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Interazioni che devono essere prese in considerazione: - Altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (analgesici oppiodi, alcuni antidepressivi, antistaminici anti H1, barbiturici, benzodiazepine, clonidina e prodotti correlati, farmaci ipnotici, neurolettici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine): potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale. Una ridotta vigilanza può essere pericolosa per la guida di veicoli o l'uso di macchinari. - Altri derivati della morfina (analgesici o sedativi della tosse): depressione respiratoria (potenziamento degli effetti depressivi dei derivati della morfina), soprattutto nel paziente anziano. - Farmaci nel cui metabolismo interviene il citocromo CYP2D6 - Inibitori del CYP2D6: il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effettitossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide, chinidina e propafenone, sertralina, bupropione, aloperidolo, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina e tioridazina hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano, il paziente deve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. È stato confermato che la fluoxetina può inibire il metabolismo del destrometorfano e di conseguenza costituisce un rischio di intossicazione morfino-simile. La reazione inversa è anche possibile con il rischio di insorgenza di una sindrome serotoninergica (confusione mentale, agitazione, iperreflessia, ipertermia, sudorazione, mioclonie). Se il destrometorfano viene utilizzato in combinazione con secretolitici in pazienti con preesistenti malattie delle vie respiratorie, quali fibrosi cistica e bronchiettasia, affetti da ipersecrezione di muco, la riduzione del riflesso della tosse può portare ad un grave accumulo di muco, pertanto il trattamento in caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Il destrometorfano non è teratogeno: studi prospettici in un numero limitato di donne non hanno mostrato un rischio teratogeno. Al termine della gravidanza la somministrazione di destrometorfano alla madre, anche se solo per un breve periodo, può causare depressione respiratoria nel neonato. La somministrazione cronica d

destrometorfano durante gli ultimi 3 mesi di gravidanza può essere la causa deisintomi di astinenza nel neonato. L’uso del medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Il destrometorfano è escreto nellatte materno. Alcuni casi di ipotonia e pause respiratorie sono state descritte nei lattanti dopo che la madre aveva preso altri farmaci anti-tosse ad azione centrale a dosi superiori a quelle terapeutiche. Dal momento che non si può escludere un effetto depressivo respiratorio sul lattante, questo medicinale è controindicato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

DESTROMETORFANO EG può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. DESTROMETORFANO EG può causare sonnolenza, vertigini e alterare i tempi di reazione, pertanto la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere ridotta. Tali effetti si accentuano in caso di assunzione contemporanea di alcool o di altri medicinali che possono ridurre i tempi di reazione. Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella seguente riporta le reazioni avverse che possono verificarsi. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000; inclusi casi isolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune prurito Non nota eruzione cutanea Patologie dell’occhio Non nota midriasi (in seguito all’assunzione di dosi elevate) Patologie gastrointestinali Molto comune nausea, vomito, costipazione Patologie del sistema nervoso Molto comune sonnolenza, capogiro Non nota disartria, nistagmo, distonia (specialmente nei bambini), agitazione (in seguito all’assunzione di dosi elevate). Patologie dell’orecchio e del labirinto Non nota vertigine Disturbi del sistema immunitario Non nota reazioni di ipersensibilità comprese reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione fissa da farmaci, broncospasmo Disturbi psichiatrici Comune stato confusionale Molto raro abuso e dipendenza Non nota allucinazione, disturbo psicotico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune affaticament

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, sonnolenza, stupore, nistagmo, cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità. In caso di sovradosaggio massivo, si possono osservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. La sindrome serotoninergica è stata riportata nel contesto di sovradosaggio da destrometorfano. Sono stati riportati casicon esito fatale a seguito di combinazione di sovradosaggio di destrometorfano e altri farmaci(avvelenamento da associazione). Gestione -Il carbone attivo può essere somministrato a pazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. -Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazione naloxone, nelle dosi usuali per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Possono essere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Sistema respiratorio: sedativi della tosse, codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è un alcaloide di tipo morfinico che agisce sul centro della tosse innalzandone la soglia di eccitazione agli stimoli tossigeni; alle dosi terapeutiche è privo di effetti analgesici, euforizzanti o narcotici. A forti dosi può provocare depressione respiratoria. L'insorgenza dell’effetto si verifica 15-30 minuti dopo l'ingestione orale, e la durata dell'effetto è di circa 3-6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il destrometorfano bromidrato è ben assorbito a livello del tratto gastrointestinale; il massimo livello plasmatico si ottiene dopo 1-2 ore dalla somministrazione. Distribuzione Il volume di distribuzione in stato di equilibrio in seguito alla somministrazione di dosi di 50 mg di destrometorfano è stato calcolato in 7,3 l ± 4,8 l (media ± SD). Biotrasformazione Il destrometorfano viene metabolizzato a livello epatico ed eliminato quasi esclusivamente per via renale immodificato o come metabolita demetilato. Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggi

rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. L’O-demetilazione (CYP2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risulta esistano fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Eliminazione La parte escreta attraverso ireni, fino alle 48 ore dalla somministrazione orale, può variare dal 20% all’86% della dose somministrata. Metaboliti liberi o coniugati sono stati trovati nelle urine e solo una piccola parte del principio attivo è eliminata in forma non metabolizzata. Meno dell’1% è eliminato con le feci. In seguito alla somministrazione di dosi singole o multiple, l’emivita media di eliminazione varia da 3,2 a 4 ore. Gruppo particolare di pazienti Metabolizzatori deboli (PM) e metabolizzatori forti (EM) del CYP2D6 I valori di Cmax, di AUC e di t1/2 per il destrometorfano sono più elevati fra i PM rispetto agli EM, cioè superiori di 16 volte per la Cmax, di 150 volte per l’AUC e di 8 volte per il t1/2 (19,1 rispetto a 2,4 ore). Nel caso di alcuni PM, i valori di t1/2 possono essere prolungati fino a 45 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica e subcronica La tossicità determinata per via orale nel topo e nel ratto è compresa fra 175 e 275 mg/Kg. Le prove di tossicità cronica non hanno evidenziato alcuna azione tossica del destrometorfano. Potenziale mutageno e oncogeno L’Ames test è risultato negativo. Un test in vitro di aberrazione cromosomica ha mostrato risultati negativi. Per alcune sostanze chimiche correlate dal punto di vista strutturale, fra cui morfina, codeina, nalbufina, buprenorfina, naloxone, idromorfone, levorfanolo e ossicodone, sono disponibili dati di genotossicità e di carcinogenicità per lo più negativi. Il peso complessivo delle evidenze relative al destrometorfano e ai suoi analoghi strutturali supporta la conclusione che le sostanze chimiche a base di fenantrene appartenenti a questa classe, e in particolare il destrometorfano, non sono genotossiche in vitro e in vivo e non dovrebbero rappresentare un rischio di carcinogenicità per il paziente. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno Tossicità riproduttiva Sono stati intrapresi studi per valutare gli effettitossici del destrometorfano sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli. La fertilità dei ratti (maschio e femmina) non diminuiva somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfano bromidrato non ha effettiembriotossici nel ratto somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio,sorbitolo al70% (E 420),metile para-idrossibenzoato, propile para-idrossibenzoato,aroma arancia, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il contenitore ben chiuso e al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro da 100 ml con capsula di sicurezza e cucchiaio dosatore.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 - 20136 Milano.

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AIC 019396023

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Giugno 1982 Data del rinnovo più recente:30 Maggio 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

DESTROMETORFANO EG 10 mg pastiglie

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni pastiglia contiene: Principio attivo: destrometorfano bromidrato 10 mg Eccipienti con effetti noti: saccarosio e glucosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della tosse secca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti sopra i 12 anni La dose raccomandata è 1-2 pastiglie (corrispondenti a 1020 mg) fino a 6 volte al giorno, se necessario, con un intervallo di almeno 4 ore. La dose massima giornaliera è 120 mg. Non superare la dose massima giornaliera. DESTROMETORFANO EG è controindicato nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.3). Il dosaggio deve essere dimezzato in pazienti anziani o in pazienti con insufficienza epatica e/o renale, specialmente nei pazienti con compromissione severa. La dose può eventualmente essere aumentata in funzione della tollerabilità e delle necessità, o può essere aumentato l’intervallo tra le dosi. Durata di trattamento Il trattamento non deve superare i 5 giorni. Modo di somministrazione Sciogliere lentamente le pastiglie in bocca.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Bambini e adolescenti di età inferiore ai 12 anni, - gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6), - asma bronchiale, BPCO, infezione polmonare o depressione respiratoria, - insufficienza respiratoria, - in caso di trattamento contemporaneo o nelle due settimane successive a terapia con medicinali antidepressivi tipo MAO inibitori (IMAO).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di iniziare un trattamento per la tosse, se ne dovrebbero studiare le cause che richiedono u

trattamento eziologico specifico. Non usare per trattamenti prolungati oltre i 5 giorni: se dopo tale periodo di trattamento non sono stati ottenuti risultati apprezzabili rivalutare la situazione. Il destrometorfano non è raccomandato per la soppressione della tosse cronica. La tosse produttiva, essendo un fattore essenziale di difesa broncopolmonare, non dovrebbe essere soppressa. Di conseguenza, l’uso concomitante di un medicinale espettorante o mucolitico per il trattamento della tosse non è razionale. Somministrare con cautela nei soggetti con alterata funzionalità epatica e/o renale. Il destrometorfano può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica. Sonostati riportati casi di abuso e dipendenza da destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzione con adolescenti, giovani adulti e bambini, nonché con pazienti con una storia di alcolismo, di abuso di farmaci o sostanze psicoattive. I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere DESTROMETORFANO EG per brevi periodi ed essere attentamente monitorati. L’assunzione di alcol durante il trattamento è da sconsigliare. Il destrometorfano, infatti, potenzia l’effetto inibitorio dell’alcol sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5). Rischioderivante dall'usoconcomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di DESTROMETORFANO EG e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternativo. Se si decide di prescrivere DESTROMETORFANO EG insieme amedicinali sedativi,deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devonoessereseguiti attentamentepersegni e sintomidi depressione respiratoriae sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che si prendono cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione è un metabolizzatore lento per il CYP2D6. In metabolizzatori lentie pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esagerati e/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di destrometorfano e inibitori CYP2D6 può aumentare e prolungare gli effetti del destrometorfano (vedere paragrafo 4.5). Il destrometorfano deve essere utilizzato con cautela in pazienti che prendono farmaci serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) o gli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.5). A causa del potenziale rilascio di istamina, l’uso di DESTROMETORFANO EG in caso di mastocitosi non è raccomandato. Sindrome da serotonina Effetti serotoninergici,inclusolosviluppodi unasindrome daserotonina potenzialmente letale, sono stati segnalati per destrometorfano con somministrazione concomitante di agenti serotoninergici, come gli inibitori selettividellaricaptazione dellaserotonina(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), farmaci che alteranoil metabolismodellaserotonina(tracui gli inibitori della monoammino-ossidasi [monoamine oxidase inhibitors, MAOI]) e gli inibitori del CYP2D6.

La sindrome daserotoninapuòincludere variazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con DESTROMETORFANO EG dovrà essere interrotto. In caso di tosse produttiva,connotevole produzione di muco (ad esempio in pazienti con bronchiectasia o fibrosi cistica) oinpazienti conpatologie neurologicheassociate ad unamarcata riduzione del riflesso della tosse (come ictus,malattiadi Parkinsonodemenza),il trattamento antitussivo con destrometorfano deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con particolare cautela. Informazioni importanti su alcuni eccipienti DESTROMETORFANO EG contiene 16,3 g di saccarosio per dose massima giornaliera. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti conrari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. DESTROMETORFANO EG contiene 14,4 g di glucosio per dose massima giornaliera. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affettidarari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il destrometorfano può aumentare il rischio di intossicazione da serotonina (sindrome serotoninergica), soprattuttose assuntocon altri agenti serotoninergici,come gli inibitoridelle monoaminoossidasi(IMAO) o gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI, come fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina). In particolare il pretrattamento o il trattamento concomitante con farmaci che incidono sul metabolismo della serotonina, come gli antidepressivi del tipo IMAO, può determinare lo sviluppo della sindrome serotoninergica, con sintomi caratteristici come iperattività psicomotoria, iperattività autonomica e alterazioni dello stato mentale. L’associazione di farmaci contenenti inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) e destrometorfano può essere letale,conla comparsa di rigidità muscolare, iperpiressia, ipereccitabilità, apnea e laringospasmo. Alcool:laridottavigilanzapuòessere pericolosa per la guida di veicoli o l'uso di macchinari. Il consumo di bevande alcolichedeve essereevitatoduranteil trattamento,peril rischiodi aumentodell’effettosedativo del destrometorfano (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Altri medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidi conmedicinaliadazione sedativacome le benzodiazepine omedicinalicorrelati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Interazioni che devono essere prese in considerazione: - Altre sostanze che deprimonoil sistemanervosocentrale(analgesici oppioidi, alcuni antidepressivi, antistaminici anti H1, barbiturici, benzodiazepine, clonidina e prodotti correlati, farmaci ipnotici, neurolettici,ansioliticidiversi dallebenzodiazepine): potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale. Una ridotta vigilanza può essere pericolosa per la guida di veicoli o l'uso di macchinari. - Altri derivati della morfina (analgesici o sedativi della tosse): depressione respiratoria (potenziamentodegli effetti depressivi dei derivati della morfina), soprattutto nel paziente anziano. - Farmaci nel cui metabolismo interviene il citocromo CYP2D6.

- Inibitori del CYP2D6:il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfanonel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effetti tossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6sonofluoxetina,paroxetina,chinidinae terbinafina.Inusoconcomitante con la chinidina,le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide, chinidina e propafenone, sertralina, bupropione, aloperidolo, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina e tioridazina hanno effetti simili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano,il paziente deve essere monitoratoe potrebbe esserenecessario ridurre la dose di destrometorfano. - È stato confermato che la fluoxetina può inibire il metabolismo del destrometorfano e di conseguenza costituisce un rischio di intossicazione morfino-simile. La reazione inversa è anche possibile con il rischio di insorgenza di una sindrome serotoninergica (confusione mentale, agitazione, iperreflessia, ipertermia, sudorazione, mioclonie). Se il destrometorfanoviene utilizzatoincombinazione consecretolitici inpazienti conpreesistenti malattie delle vie respiratorie,qualifibrosi cisticae bronchiettasia,affettidaipersecrezione di muco,lariduzione del riflesso della tosse può portare ad un grave accumulo di muco, pertanto il trattamento in caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano deve essere somministrato con particolare cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Il destrometorfanononè teratogeno:studi prospettici inunnumerolimitatodi donnenon hanno mostrato un rischio teratogeno. Al termine dellagravidanzalasomministrazione di destrometorfanoallamadre,anche se soloper un breve periodo, può causare depressione respiratoria nel neonato. La somministrazione cronica di destrometorfano durante gli ultimi 3 mesi di gravidanza può essere la causa dei sintomi di astinenza nel neonato. L’uso del medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Il destrometorfano è escreto nel latte materno. Alcuni casi di ipotonia e pause respiratorie sono state descritte nei lattanti dopo che la madre aveva preso altri farmaci anti-tosse ad azione centrale a dosi superiori aquelle terapeutiche.Dal momentoche non si può escludere un effetto depressivo respiratorio sul lattante, questo medicinale è controindicato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

DESTROMETORFANO EG può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. DESTROMETORFANO EG può causare sonnolenza, vertigini e alterare i tempi di reazione, pertanto la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere ridotta. Tali effetti si accentuano in caso di assunzione contemporanea di alcool o di altri medicinali che possono ridurre i tempi di reazione. Di ciòdevonoessere avvertiti coloroche potrebberocondurre veicoli oeseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella seguente riporta le reazioni avverse che possono verificarsi. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000; inclusi casi isolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Non nota eruzione cutanea Patologie dell’occhio Non nota midriasi (in seguito all’assunzione di dosi elevate) Patologie gastrointestinali Molto comune nausea,vomito, costipazione Patologie del sistemanervoso Molto comune sonnolenza, capogiro Non nota disartria, nistagmo, distonia (specialmente nei bambini), agitazione (in seguito all’assunzione di dosi elevate). Patologie dell’orecchio e del labirinto Non nota vertigine Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni di ipersensibilità comprese reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione fissa da farmaci, broncospasmo Disturbi psichiatrici Comune stato confusionale Molto raro abuso e dipendenza Non nota allucinazione, disturbo psicotico Patologie sistemiche e condizioni relativeallasede di somministrazione Comune affaticamento Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Il sovradosaggio di destrometorfano può essere associato a nausea, vomito, distonia, agitazione,confusione,sonnolenza,stupore,nistagmo,cardiotossicità (tachicardia, ECG anomalo incluso il prolungamento dell’intervallo QTc), atassia, psicosi tossica con allucinazioni visive, ipereccitabilità.

In caso di sovradosaggiomassivo,si possonoosservare i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. La sindrome serotoninergica è stata riportata nel contesto di sovradosaggio da destrometorfano. Sonostati riportati casi con esito fatale a seguito di combinazione di sovradosaggio di destrometorfano e altri farmaci (avvelenamento da associazione). Gestione -Il carbone attivo può essere somministrato a pazienti asintomatici che hanno ingerito sovradosaggi di destrometorfano nell’ora precedente. -Per i pazienti che hanno ingerito destrometorfano e sono sedati o comatosi, si può prendere in considerazionenaloxone,nelledosi usuali peril trattamentodelsovradosaggiodaoppioidi.Possonoessere utilizzate benzodiazepine per le convulsioni e benzodiazepine e misure di raffreddamento esterno per l’ipertermia da sindrome da serotonina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema respiratorio: sedativi della tosse, codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è un alcaloide di tipo morfinico che agisce sul centro della tosse innalzandonelasogliadi eccitazioneagli stimoli tossigeni;alledosi terapeutiche è privodi effetti analgesici, euforizzanti o narcotici. A forti dosi può provocare depressione respiratoria. L'insorgenzadell’effettosi verifica 15-30 minuti dopol'ingestione orale,e laduratadell'effettoè di circa 3-6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il destrometorfano bromidrato è ben assorbito, dopo somministrazione orale, a livello del tratto gastrointestinale; il massimo livello plasmatico si ottiene dopo 1-2 ore dalla somministrazione. Distribuzione Il volume di distribuzione in stato di equilibrio in seguito alla somministrazione di dosi di 50 mg di destrometorfano è stato calcolato in 7,3 l ± 4,8 l (media ± SD). Biotrasformazione Il destrometorfanoviene metabolizzatoalivello epatico ed eliminato quasi esclusivamente per via renale immodificato o come metabolita demetilato. Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. L’O-demetilazione (CYP2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risulta esistano fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismoprocede piùlentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Eliminazione La parte escretaattraversoi reni,finoalle 48 ore dallasomministrazione orale, può variare dal 20% all’86% della dose somministrata. Metaboliti liberi o coniugati sono stati trovati nelle urine e solo una piccola parte del principio attivo è eliminata in forma non metabolizzata.

Meno dell’1%è eliminatoconle feci.Inseguitoallasomministrazione di dosi singole o multiple, l’emivita media di eliminazione varia da 3,2 a 4 ore. Gruppo particolare di pazienti Metabolizzatori deboli (PM) e metabolizzatori forti (EM) del CYP 2D6 I valori di Cmax, di AUC e di t1/2 per il destrometorfano sono più elevati fra i PM rispetto agli EM, cioè superiori di 16 volte per la Cmax, di 150 volte per l’AUC e di 8 volte per il t1/2 (19,1 rispetto a 2,4 ore). Nel caso di alcuni PM, i valori di t1/2 possono essere prolungati fino a 45 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica e subcronica La tossicità determinata per via orale nel topo e nel ratto è compresa fra 175 e 275 mg/Kg. Le prove di tossicità cronica non hanno evidenziato alcuna azione tossica del destrometorfano. Potenziale mutageno e oncogeno L’Amestestè risultato negativo.Untestinvitrodi aberrazione cromosomicaha mostrato risultati negativi. Per alcune sostanze chimiche correlate dal punto di vista strutturale, fra cui morfina, codeina, nalbufina, buprenorfina,naloxone,idromorfone,levorfanoloe ossicodone, sono disponibili dati di genotossicità e di carcinogenicità per lo più negativi. Il peso complessivo delle evidenze relative al destrometorfano e ai suoi analoghi strutturali supporta la conclusione che le sostanze chimiche abase di fenantrene appartenenti a questa classe, e in particolare il destrometorfano, non sono genotossiche in vitro e in vivo e non dovrebbero rappresentare un rischio di carcinogenicità per il paziente. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sonostati intrapresi studi pervalutare gli effetti tossici del destrometorfano sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli.Lafertilitàdei ratti (maschioe femmina) nondiminuivasomministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effetti indesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfanobromidratononhaeffetti embriotossici nel ratto somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio, magnesio trisilicato, glucosio liquido, acido citrico monoidrato, aroma pectoral.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PVC/PVDC/Alu blister o PVC/PCTFE/Alu blister.

Confezioni da 24 pastiglie.

6.7 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 019396050

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 Ottobre 2009 Data del rinnovo più recente: 30 Maggio 2010

10. Data di revisione del testo