1. Denominazionedel medicinale
Golasept sedativo tosse 30 mg/10 ml sciroppo.
2. Composizionequalitativa e quantitativa
10 ml di sciroppo contengono: Principio attivo: destrometorfano bromidrato 30 mg Eccipienti con effetti noti: saccarosio, sodio benzoato, propilene glicole e paraidrossibenzoati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. Forma farmaceutica
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Il destrometorfano bromidrato è indicato per il trattamento sintomatico della tosse secca.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e adolescenti (da 12 a 18 anni) L’intervallo di dose generalmente consigliato varia da 10 mg (un cucchiaino da caffè corrispondente a circa 3 ml) a 20 mg (2 cucchiaini da caffè corrispondenti a circa 6 ml) ogni 6 ore. La dose massima raggiungibile nelle 24 ore è di 80 mg. Popolazione pediatrica Bambini fino a 12 anni Destrometorfano bromidrato non deve essere usato.
4.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, difficoltà respiratorie, depressione respiratoria; - malattie cardiovascolari, ipertensione; - ipertiroidismo; - diabete; - glaucoma; - ipertrofia prostatica; - stenosi dell’apparato gastroenterico ed urogenitale; - epilessia; - gravi malattie epatiche; - bambini di età inferiore ai 12 anni; - non usare contemporaneamente o nelle due settimane successive a farmaci antidepressivi inibitori delle MAO;
2 - primo trimestre di gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il trattamento con destrometorfano bromidrato non deve essere protratto oltre i 5 - 7 giorni. In mancanza di una risposta terapeutica entro pochi giorni, il medico deve rivalutare la situazione. Il destrometorfano bromidrato può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere lo sciroppo di destrometorfano bromidrato per brevi periodi e sotto stretto controllo del medico. Sono stati riportati casidi abuso di destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzione con adolescenti e giovani adulti, nonché con pazienti con una storia di abuso di farmaci o sostanze psicoattive. Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi destrometorfano bromidrato non è indicato per la soppressione della tosse cronica o persistente (es. dovuta a fumo, enfisema, asma, ecc.). Il destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e solo su consiglio medico nel caso la tosse sia accompagnata da altri sintomi quali: febbre,rash, mal di testa,nausea e vomito. Il medicinale non deve essere assunto in caso di tosse accompagnata da secrezione abbondante. In caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e solo su consiglio medico dopo un’attenta valutazione del rischio-beneficio. Durante la terapia con destrometorfano bromidrato è sconsigliabile l’uso di alcol (vedere paragrafo 4.5). Somministrare con cautela e solo dopo un’attenta valutazione del rischio-beneficio destrometorfano bromidrato nei pazienti con malattie cardiovascolari, ipertensione, ipertiroidismo, diabete, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastroenterico e urogenitale, epilessia, alterata funzionalità epatica, nei soggetti che stanno assumendo farmaci antidepressivi, come i farmaciinibitori della MAO. Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esageratie/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere anche paragrafo 4.5). Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse L’uso concomitante di Golasept sedativo tosse 30 mg/10 ml sciroppo e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Golasept sedativo tosse 30 mg/10 ml sciroppo in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente valutatiper i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene saccarosio: pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 2 mg di sodio benzoato per dose minima pari a 3 ml e 16 mg per dose massima giornaliera.
Questo medicinale contiene 0,69 mg di propilene glicole per dose minima pari a 3 ml e 5,52 mg per dose massima giornaliera. Questo medicinale contiene paraidrossibenzoati: possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Farmaci inibitori delle MAO La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci inibitori delle MAO è controindicata. Inoltre, non si deve assumere lo sciroppo di destrometorfano bromidrato nelle 2 settimane successive alla terapia con farmaciinibitori delle MAO. L’associazione di questi farmaci, può, infatti, indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica caratterizzata dai seguenti sintomi: nausea,ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Linezolid e sibutramina Sono stati riportati casidi sindrome serotoninergica anche a seguito della somministrazione concomitante del destrometorfano bromidrato con linezolid e sibutramina. Farmaci inibitori del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, oppure con l’assunzione di alcol, può portare ad effetti additivi a carico del sistema nervoso centrale. Inibitori del CYP2D6 Il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effetti tossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina e tioridazina hanno effettisimili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano, il paziente deve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Occorre tenere in considerazione che tale effetto può manifestarsi anche se l’assunzione del farmaco inibitore del citocromo CYP2D6 è avvenuta di recente e non necessariamente in maniera contemporanea allo sciroppo di destrometorfano bromidrato. Altri farmaciche inibiscono il citocromo P450-2D6 sono cimetidina e ritonavir. Farmaci secretolitici Qualora il destrometorfano bromidrato venisse utilizzato in combinazione con farmaci secretolitici, la riduzione del riflesso della tosse può portare ad un grave accumulo di muco. Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse: L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo può aumentare l’assorbimento, la biodisponibilità e l’eliminazione del destrometorfano bromidrato, con conseguente aumento della sua tossicità o diminuzione del suo effetto.
4.6 Gravidanza, allattamento e fertilità
I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumento della frequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano bromidrato durante il periodo prenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano bromidrato. Gli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non indicano per il destrometorfano bromidrato un potenziale rischio per l’uomo (vedi paragrafo 5.3). Destrometorfano bromidrato non deve essere usato durante i primi tre mesi di gravidanza; inoltre, poiché la somministrazione di alte dosi di destrometorfano bromidrato, anche per brevi periodi, può causare depressione respiratoria nei neonati nei mesi successivi il farmaco deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Poiché non è nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoria sul neonato, destrometorfano bromidrato è controindicato durante l’allattamento.
4.7 Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il destrometorfano bromidrato può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto può indurre sonnolenza. Tale effetto si accentua in caso di assunzione contemporanea di alcol (vedere paragrafo 4.5).
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del destrometorfano bromidrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza di tutti i singoli effetti elencati. Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, affaticamento, nistagmo, distonia, capogiri, stordimento mentale e linguaggio scurrile. Sindrome serotoninergica, caratterizzata da: nausea,ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Disturbi psichiatrici Psicosi, allucinazioni. Dipendenza psichica; il destrometorfano ha un basso rischio di abuso e dipendenza. Tuttavia, sono stati riportati casi di dipendenza psichica (non fisica) e casidi abuso a causa dell’effetto euforico determinato dalla sostanza. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche e anafilattoidi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperpiressia e ipertermia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito. Patologie gastrointestinali Nausea,vomito, disturbi gastrointestinali e riduzione dell’appetito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee ed eruzioni cutanee. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio de
5 medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Nausea,vomito, disturbi visivi e disordini del sistema nervoso centrale come atassia, vertigini, eccitazione, aumento del tono muscolare, stati di confusione mentale, ipotensione e tachicardia. In casiestremi, possono verificarsi ritenzione urinaria e depressione respiratoria. Terapia In caso di necessità ricorrere a cure mediche intensive (in particolare intubazione, ventilazione). Può essere necessario ricorrere a precauzioni per salvaguardare la perdita di calore e reintegrare i liquidi. La somministrazione per via endovenosa di naloxone può antagonizzare gli effettidel destrometorfano sul sistema nervoso centrale,in particolare la depressione respiratoria. Se necessario, si raccomanda di effettuare la lavanda gastrica. Non somministrare emetici ad azione centrale.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:sedativo della tosse,codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è lo stereoisomero destrogiro del 3-metossi levorfanolo, una sostanza oppioide. Esso possiede un’azione depressiva dei centri midollari della tosse,causandone un innalzamento della soglia di comparsa. Pertanto,il destrometorfano bromidrato ha un’azione antitussiva centrale. Alle dosi consigliate non possiede le proprietà tipiche delle sostanze oppioidi, quali: analgesia, depressione respiratoria, dipendenza e tolleranza.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il destrometorfano bromidrato, dopo somministrazione orale, è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2 ore. La sua azione si manifesta in 0,5 - 1 ora dopo la somministrazione e si protrae per circa sei ore. Distribuzione Studi su animali hanno dimostrato che il destrometorfano bromidrato viene captato e si concentra nei tessuti corticali. Metabolismo Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. Le principali tappe metaboliche sono l’ossidazione Oe la demetilazione in N-, mediata dal CYP3A e CYP2D6,e la successiva coniugazione. L’O-demetilazione (CYD2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risulta esistano fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Altri metaboliti sono la 3-metossimorfina e la 3-idrossimorfina.
Poiché il CYP2D6 è un enzima polimorfo, il metabolismo del destrometorfano dipende dal genotipo degli individui. La frequenza del fenotipo che presenta una ridotta attività del CYP2D6 varia tra i diversi gruppi etnici dall’1 al 10%. Eliminazione Il destrometorfano bromidrato viene escreto principalmente come molecola immodificata o come vari metaboliti demetilati dai reni. Meno dell’1% è eliminato con le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica è compresa normalmente tra 1 e 2 ore. Questo periodo può estendersifino a 45 ore se è coinvolto un metabolismo del CYP2D6 anomalo.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità cronica e subcronica Studi sulla tossicità cronica e subcronica, con somministrazioni ripetute, effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Potenziale mutageno e oncogeno Il destrometorfano bromidrato non è stato adeguatamente studiato in relazione al suo potenziale mutageno. Il test di Ames è risultato negativo, pertanto destrometorfano non presenta un significativo potenziale mutageno. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sono stati condotti studi per valutare gli effetti tossici del destrometorfano bromidrato sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli. La fertilità dei ratti (maschio e femmina) non è stata alterata somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effettiindesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfano bromidrato non ha effetti embriotossici nel ratto a dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Al contrario, uno studio condotto su embrioni di pollo ha rilevato che il destrometorfano bromidrato è risultato letale per più della metà degli embrioni esposti e che ha causato malformazioni nel 16% dei pulcini sopravvissuti. Le malformazioni principali rilevate hanno interessato la cresta neurale e il tubo neurale. Tuttavia, non è chiaro se tali risultati possano avere una rilevanza per la gravidanza umana, a causa delle numerose differenze tra la gestazione dei mammiferi e il sistema chiuso costituito da un uovo di pollo.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Saccarosio, acido citrico monoidrato, sodio benzoato, metile paraidrossibenzoato, etile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, idrossido di sodio, propilene glicole, aroma arancio amaro, acqua depurata.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone da 150 ml.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zeta Farmaceutici S.p.A. - Via Mentana, 38 - 36100 Vicenza
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
A.I.C. n. 031317023 “30 mg/10 ml sciroppo” 1 flacone da 150 ml
9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 17 dicembre 1993
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 DENOMINAZIONEDEL MEDICINALE Golasept sedativo tosse 15 mg/ml gocce orali, soluzione. 2 COMPOSIZIONEQUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml di soluzione contiene: principio attivo: destrometorfano bromidrato 15 mg (1 ml corrisponde a 40 gocce) Eccipienti con effetti noti: sorbitolo, sodio benzoato, etanolo, propilene glicole e paraidrossibenzoati. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1 3 FORMA FARMACEUTICA Gocce orali, soluzione 4 INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Il destrometorfano bromidrato è indicato per il trattamento sintomatico della tosse secca.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e adolescenti (da 12 a 18 anni) L’intervallo di dose generalmente consigliato varia da 10 mg (circa 27 gocce) a 20 mg (circa 53 gocce) ogni 6 ore. La dose massima raggiungibile nelle 24 ore è di 80 mg (circa 213 gocce). Popolazione pediatrica Bambini fino a 12 anni Destrometorfano bromidrato non deve essere usato.
4.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; asma bronchiale, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), polmonite, difficoltà respiratorie, depressione respiratoria; - malattie cardiovascolari, ipertensione; - ipertiroidismo; - diabete; - glaucoma; - ipertrofia prostatica; - stenosi dell’apparato gastroenterico ed urogenitale; - epilessia; - gravi malattie epatiche;
9 - bambini di età inferiore ai 12 anni; - non usare contemporaneamente o nelle due settimane successive a farmaci antidepressivi inibitori delle MAO; - primo trimestre di gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il trattamento con destrometorfano bromidrato non deve essere protratto oltre i 5 - 7 giorni. In mancanza di una risposta terapeutica entro pochi giorni, il medico deve rivalutare la situazione. Il destrometorfano bromidrato può dare assuefazione. A seguito di un uso prolungato, i pazienti possono sviluppare tolleranza al medicinale, così come dipendenza mentale e fisica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con tendenza all’abuso o alla dipendenza devono assumere le gocce di destrometorfano bromidrato per brevi periodi e sotto stretto controllo del medico. Sono stati riportati casidi abuso di destrometorfano. Si raccomanda di prestare particolare attenzione con adolescenti e giovani adulti, nonché con pazienti con una storia di abuso di farmaci o sostanze psicoattive. Una tosse cronica può essere un sintomo precoce di asma e quindi destrometorfano bromidrato non è indicato per la soppressione della tosse cronica o persistente (es. dovuta a fumo, enfisema, asma, ecc.). Il destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e solo su consiglio medico nel caso la tosse sia accompagnata da altri sintomi quali: febbre,rash, mal di testa,nausea e vomito. Il medicinale non deve essere assunto in caso di tosse accompagnata da secrezione abbondante. In caso di tosse irritante con una notevole produzione di muco, il trattamento con destrometorfano bromidrato deve essere somministrato con particolare cautela e solo su consiglio medico dopo un’attenta valutazione del rischio-beneficio. Durante la terapia con destrometorfano bromidrato è sconsigliabile l’uso di alcol (vedere paragrafo 4.5). Somministrare con cautela e solo dopo un’attenta valutazione del rischio-beneficio destrometorfano bromidrato nei pazienti con malattie cardiovascolari, ipertensione, ipertiroidismo, diabete, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastroenterico e urogenitale, epilessia, alterata funzionalità epatica, nei soggetti che stanno assumendo farmaci antidepressivi, come i farmaciinibitori della MAO. Il destrometorfano è metabolizzato dal citocromo epatico P450 2D6. L’attività di questo enzima è geneticamente determinata. Circa il 10% della popolazione metabolizza lentamente il CYP2D6. In metabolizzatori lenti e pazienti con uso concomitante di inibitori del CYP2D6 possono manifestarsi effetti esageratie/o prolungati del destrometorfano. È necessario pertanto prestare attenzione in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 o che utilizzano inibitori del CYP2D6 (vedere anche paragrafo 4.5). Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse L’uso concomitante di Golasept sedativo tosse 15 mg/ml gocce orali, soluzione e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata aipazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Golasept sedativo tosse 15 mg/ml gocce orali, soluzione in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente valutatiper i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcol etilico), in quantità inferiore a 100 mg per dose massima giornaliera.
Questo medicinale contiene 67,5 mg di sorbitolo per dose di 10 mg equivalente a 27 gocce e 540 mg per dose massima giornaliera. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Questo medicinale contiene 2,15 mg di sodio benzoato per dose di 10 mg equivalente a 27 gocce e 17,2 mg per dose massima giornaliera Questo medicinale contiene 0,16 mg di propilene glicole per dose di 10 mg equivalente a 27 gocce e 1,28 mg per dose massima giornaliera. Questo medicinale contiene paraidrossibenzoati: possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera , cioè essenzialmente‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Farmaci inibitori delle MAO La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci inibitori delle MAO è controindicata. Inoltre, non si devono assumere le gocce di destrometorfano bromidrato nelle 2 settimane successive alla terapia con farmaciinibitori delle MAO. L’associazione di questi farmaci, può, infatti, indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica caratterizzata dai seguenti sintomi: nausea,ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Linezolid e sibutramina Sono stati riportati casidi sindrome serotoninergica anche a seguito della somministrazione concomitante del destrometorfano bromidrato con linezolid o con sibutramina. Farmaci inibitori del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di destrometorfano bromidrato con farmaci con un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale quali ipnotici, sedativi o ansiolitici, oppure con l’assunzione di alcol, può portare ad effetti additivi a carico del sistema nervoso centrale. Inibitori del citocromo CYP2D6 Il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e ha un ampio metabolismo di primo passaggio. L’uso concomitante di potenti inibitori dell’enzima CYP2D6 può aumentare le concentrazioni di destrometorfano nel corpo a livelli di molte volte superiori al valore normale. Ciò aumenta il rischio per il paziente di effetti tossici del destrometorfano (agitazione, confusione, tremore, insonnia, diarrea e depressione respiratoria) e di sviluppo della sindrome da serotonina. Potenti inibitori del CYP2D6 sono fluoxetina, paroxetina, chinidina e terbinafina. In uso concomitante con la chinidina, le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano sono aumentate fino a 20 volte, con conseguente aumento degli effetti avversi sul sistema nervoso centrale dell’agente. Anche amiodarone, flecainide e propafenone, sertralina, bupropione, metadone, cinacalcet, aloperidolo, perfenazina e tioridazina hanno effettisimili sul metabolismo del destrometorfano. Se è necessario l’uso concomitante degli inibitori del CYP2D6 e del destrometorfano, il paziente deve essere monitorato e potrebbe essere necessario ridurre la dose di destrometorfano. Occorre tenere in considerazione che tale effetto può manifestarsi anche se l’assunzione del farmaco inibitore del citocromo CYP2D6 è avvenuta di recente e non necessariamente in maniera contemporanea alle gocce di destrometorfano bromidrato. Altri farmaciche inibiscono il citocromo P450-2D6 sono cimetidina e ritonavir. Farmaci secretolitici Qualora il destrometorfano bromidrato venisse utilizzato in combinazione con farmaci secretolitici, la riduzione del riflesso della tosse può portare ad un grave accumulo di muco. Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse: L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressiv
11 aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo può aumentare l’assorbimento, la biodisponibilità e l’eliminazione del destrometorfano bromidrato, con conseguente aumento della sua tossicità o diminuzione del suo effetto.
4.6 Gravidanza, allattamento e fertilità
I risultati degli studi epidemiologici su un campione limitato di popolazione non hanno indicato un aumento della frequenza delle malformazioni nei bambini che sono stati esposti a destrometorfano bromidrato durante il periodo prenatale. Tuttavia, questi studi non documentano adeguatamente il periodo e la durata del trattamento con destrometorfano bromidrato. Gli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non indicano per il destrometorfano bromidrato un potenziale rischio per l’uomo (vedi paragrafo 5.3). Destrometorfano bromidrato non deve essere usato durante i primi tre mesi di gravidanza; inoltre, poiché la somministrazione di alte dosi di destrometorfano bromidrato, anche per brevi periodi, può causare depressione respiratoria nei neonati nei mesi successivi il farmaco deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Poiché non è nota l’escrezione del farmaco nel latte materno e non può essere escluso un effetto di depressione respiratoria sul neonato, destrometorfano bromidrato è controindicato durante l’allattamento.
4.7 Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il destrometorfano bromidrato può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto può indurre sonnolenza. Tale effetto si accentua in caso di assunzione contemporanea di alcol (vedere paragrafo 4.5).
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del destrometorfano bromidrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza di tutti i singoli effetti elencati. Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, affaticamento, nistagmo, distonia, capogiri, stordimento mentale e linguaggio scurrile. Sindrome serotoninergica, caratterizzata da: nausea,ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, spasmo clonico, mioclono, aumento della risposta riflessa e rigidità di origine piramidale), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all’arresto cardiaco e alla morte. Disturbi psichiatrici Psicosi, allucinazioni. Dipendenza psichica; il destrometorfano ha un basso rischio di abuso e dipendenza. Tuttavia, sono stati riportati casi di dipendenza psichica (non fisica) e casidi abuso a causa dell’effetto euforico determinato dalla sostanza. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche e anafilattoidi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperpiressia e ipertermia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito.
Patologie gastrointestinali Nausea,vomito, disturbi gastrointestinali e riduzione dell’appetito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee ed eruzioni cutanee. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Nausea,vomito, disturbi visivi e disordini del sistema nervoso centrale come atassia, vertigini, eccitazione, aumento del tono muscolare, stati di confusione mentale, ipotensione e tachicardia. In casiestremi, possono verificarsi ritenzione urinaria e depressione respiratoria. Terapia In caso di necessità ricorrere a cure mediche intensive (in particolare intubazione, ventilazione). Può essere necessario ricorrere a precauzioni per salvaguardare la perdita di calore e reintegrare i liquidi. La somministrazione per via endovenosa di naloxone può antagonizzare gli effettidel destrometorfano sul sistema nervoso centrale,in particolare la depressione respiratoria. Se necessario, si raccomanda di effettuare la lavanda gastrica. Non somministrare emetici ad azione centrale. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:sedativo della tosse,codice ATC: R05DA09. Il destrometorfano bromidrato è lo stereoisomero destrogiro del 3-metossi levorfanolo, una sostanza oppioide. Esso possiede un’azione depressiva dei centri midollari della tosse,causandone un innalzamento della soglia di comparsa. Pertanto,il destrometorfano bromidrato ha un’azione antitussiva centrale. Alle dosi consigliate non possiede le proprietà tipiche delle sostanze oppioidi, quali: analgesia, depressione respiratoria, dipendenza e tolleranza.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il destrometorfano bromidrato, dopo somministrazione orale, è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2 ore. La sua azione si manifesta in 0,5 - 1 ora dopo la somministrazione e si protrae per circa sei ore. Distribuzione Studi su animali hanno dimostrato che il destrometorfano bromidrato viene captato e si concentra nei tessuti corticali. Metabolismo Il destrometorfano subisce un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso nel fegato dopo la somministrazione orale. Le principali tappe metaboliche sono l’ossidazione Oe la demetilazione in N-, mediata dal CYP3A e CYP2D6,e la successiva coniugazione. L’O-demetilazione (CYD2D6) geneticamente controllata è il principale determinante della farmacocinetica del destrometorfano in volontari umani. Risulta esistan
13 fenotipi distinti per questo processo di ossidazione, con conseguente farmacocinetica altamente variabile tra i soggetti. Il destrometorfano non metabolizzato e i tre metaboliti del morfinano demetilati, destrorfano (noto anche come 3-idrossi-N-metilmorfinano), 3-idrossimorfinano e 3metossimorfinano, sono stati identificati come prodotti coniugati nelle urine. Il destrorfano, che ha anche un’azione antitosse, è il principale metabolita. In alcuni soggetti, il metabolismo procede più lentamente e nel sangue e nelle urine predomina il destrometorfano invariato. Altri metaboliti sono la 3-metossimorfina e la 3-idrossimorfina. Poiché il CYP2D6 è un enzima polimorfo, il metabolismo del destrometorfano dipende dal genotipo degli individui. La frequenza del fenotipo che presenta una ridotta attività del CYP2D6 varia tra i diversi gruppi etnici dall’1 al 10%. Eliminazione Il destrometorfano bromidrato viene escreto principalmente come molecola immodificata o come vari metaboliti demetilati dai reni. Meno dell’1% è eliminato con le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica è compresa normalmente tra 1 e 2 ore. Questo periodo può estendersifino a 45 ore se è coinvolto un metabolismo del CYP2D6 anomalo.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità cronica e subcronica Studi sulla tossicità cronica e subcronica, con somministrazioni ripetute, effettuati nei cani e nei ratti non hanno evidenziato alcun effetto tossico indotto dal farmaco. Potenziale mutageno e oncogeno Il destrometorfano bromidrato non è stato adeguatamente studiato in relazione al suo potenziale mutageno. Il test di Ames è risultato negativo, pertanto destrometorfano non presenta un significativo potenziale mutageno. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per determinare il potenziale oncogeno. Tossicità riproduttiva Sono stati condotti studi per valutare gli effetti tossici del destrometorfano bromidrato sulla capacità riproduttiva dei ratti e dei conigli. La fertilità dei ratti (maschio e femmina) non è stata alterata somministrando dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Embrioni di ratti e giovani animali non hanno mostrato effettiindesiderati attribuibili al farmaco. Il destrometorfano bromidrato non ha effetti embriotossici nel ratto a dosi di 50 mg/kg per peso corporeo al giorno. Al contrario, uno studio condotto su embrioni di pollo ha rilevato che il destrometorfano bromidrato è risultato letale per più della metà degli embrioni esposti e che ha causato malformazioni nel 16% dei pulcini sopravvissuti. Le malformazioni principali rilevate hanno interessato la cresta neurale e il tubo neurale. Tuttavia, non è chiaro se tali risultati possano avere una rilevanza per la gravidanza umana, a causa delle numerose differenze tra la gestazione dei mammiferi e il sistema chiuso costituito da un uovo di pollo. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sorbitolo liquido, glicerolo, acido citrico monoidrato, sodio benzoato, metile paraidrossibenzoato, etile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, propilene glicole, idrossido di sodio, vanillina, etanolo, saccarina sodica, acqua depurata.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
14
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone in vetro da 20 ml con contagocce.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Zeta Farmaceutici S.p.A. - Via Mentana, 38 - 36100 Vicenza 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO A.I.C. n. 031317011 “15 mg gocce orali, soluzione” 1 flacone da 20 ml 9 DATA DELLA PRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 17 dicembre 1993 Data del rinnovo più recente:05 maggio 2015 DATA DI REVISIONE DEL TEST
