CLETROVAPROCT

1. Denominazione del medicinale

Cletrovaproct 1 g supposte

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni supposta contiene 1 g di mesalazina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Supposte Aspetto: supposte a torpedo, di colore beige chiaro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della colite ulcerosa acuta da lieve a moderata, limitata al retto (proctite ulcerosa).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e anziani Una supposta di Cletrovaproct 1 g al giorno (equivalente a 1 g di mesalazina al giorno), inserita nel retto. Popolazione pediatrica L’esperienza e la documentazione sull'effetto nei bambini sono limitate. Durata del trattamento Il trattamento degli episodi acuti di colite ulcerosa generalmente dura 8 settimane. La durata d'uso è determinata dal medico. Modo di somministrazione Solo per somministrazione rettale. Cletrovaproct 1 g supposte deve essere somministrato preferibilmente al momento di coricarsi. Il trattamento con Cletrovaproct 1 g supposte deve essere somministrato regolarmente e costantemente, perché solo così è possibile raggiungere la guarigione.

4.3 Controindicazioni

Cletrovaproct 1 g supposte è controindicato nei pazienti con: - ipersensibilità nota ai salicilati o all’eccipiente elencato al paragrafo 6.1 - compromissione severa della funzione epatica o renale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Esami del sangue (conta ematica differenziale, parametri di funzionalità epatica come ALT o AST, creatinina sierica) e delle urine (strisce reattive) devono essere effettuati prima e durante il trattamento, a discrezione del medico curante. A titolo indicativo, esami di follow-up sono raccomandati 14 giorni dopo l'inizio del trattamento, seguiti da altri due o tre esami a intervalli di 4 settimane. Se i risultati sono normali, gli esami di follow-up devono essere eseguiti ogni 3 mesi. Se compaiono sintomi aggiuntivi, tali esami devono essere effettuati immediatamente. Si raccomanda cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Mesalazina non deve essere usata in pazienti con funzionalità renale compromessa. Se la funzionalità renale peggiora durante il trattamento, deve essere presa in considerazione una possibile tossicità renale indotta da mesalazina. In questo caso, Cletrovaproct 1 g supposte deve essere interrotto immediatamente. Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l'uso di mesalazina, inclusi calcoli con un contenuto di mesalazina del 100%. Si raccomanda di garantire un apporto adeguato di liquidi durante il trattamento. La mesalazina può causare una colorazione rosso-marrone delle urine dopo il contatto con candeggina a base di ipoclorito di sodio (es. in sanitari igienizzati con alcune candeggine contenenti ipoclorito di sodio). Con mesalazina sono stati segnalati molto raramente casi di grave discrasia ematica. Se i pazienti soffrono di emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre o dolore faringolaringeo devono essere effettuate indagini ematologiche. Cletrovaproct 1 g supposte deve essere interrotto in caso di discrasia ematica sospetta o confermata. Raramente, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità cardiaca (miocardite e pericardite) indotta da mesalazina. Cletrovaproct 1 g supposte deve essere interrotto immediatamente. I pazienti con malattie polmonari, in particolare asma, devono essere monitorati attentamente durante un ciclo di trattamento con mesalazina. Reazioni avverse cutanee gravi In associazione al trattamento con mesalazina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), inclusa la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidemica tossica (TEN). Il trattamento con mesalazina deve essere interrotto alla prima comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, come eruzione cutanea, lesioni della mucosa, o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Ipertensione intracranica idiopatica Nei pazienti che assumono mesalazina è stata segnalata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri). I pazienti devono essere avvertiti della presenza di segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, tra cui cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi o tinnito. Se si verifica ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della mesalazina. I pazienti con anamnesi di reazioni avverse a preparati contenenti sulfasalazina devono essere tenuti sotto stretto controllo medico all'inizio di un ciclo di trattamento con mesalazina. Se Cletrovaproct 1 g supposte dovesse causare reazioni di intolleranza acuta quali crampi addominali, dolore addominale acuto, febbre, cefalea severa ed eruzione cutanea, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici d’interazione. Nei pazienti trattati contemporaneamente con azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina deve essere preso in considerazione un possibile aumento degli effetti mielosoppressori di azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina. Vi sono deboli evidenze che mesalazina potrebbe ridurre l'effetto anticoagulante di warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di mesalazina in donne in gravidanza sono in numero limitato. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte non indicano, però, alcun effetto avverso di mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Al momento non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. In un singolo caso, dopo uso a lungo termine di una dose elevata di mesalazina (2-4 g, per via orale) durante la gravidanza, è stata segnalata insufficienza renale in un neonato. Gli studi sugli animali con mesalazina orale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embrio-fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Cletrovaproct 1 g supposte deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano i possibili rischi. Allattamento Acido N-acetil-5-aminosalicilico e, in misura minore, mesalazina, sono escreti nel latte materno. Al momento sono disponibili solo informazioni limitate relative all'allattamento nella donna. Non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità, come diarrea, nel neonato. Cletrovaproct 1 g supposte deve quindi essere usato durante l'allattamento solo se i benefici potenziali superano i possibili rischi. Se il neonato sviluppa diarrea, l'allattamento deve essere interrotto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Mesalazina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici che hanno coinvolto 248 partecipanti, circa il 3% dei soggetti ha manifestato reazioni avverse durante il trattamento con Cletrovaproct 1 g supposte. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state cefalea, nello 0,8% circa, ed effetti indesiderati gastrointestinali (stipsi nello 0,8% circa; nausea, vomito e dolore addominale nello 0,4% ciascuno). Con l’uso di mesalazina sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: Classificazione per sistemi e organi Frequenza secondo la convenzione MedDRA Comune (≥1/100, <1/10) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Emocromo alterato (anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia)

Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Neuropatia periferica Ipertensione intracranica idiopatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie cardiache Miocardite, pericardite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Reazioni allergiche e fibrotiche polmonari (quali dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite, eosinofilia polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite) Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, stipsi Pancreatite acuta Patologie renali e urinarie Compromissione della funzionalità renale, inclusa nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale Nefrolitiasi* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Fotosensibilità Alopecia Reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità quali esantema allergico, febbre da farmaci, sindrome da lupus eritematoso, pancolite Patologie epatobiliari Alterazione dei parametri di funzionalità epatica (aumento delle transaminasi e dei parametri indicativi di colestasi), epatite, epatite colestatica Patologie dell'apparato riproduttivo Oligospermia (reversibile) * vedere paragrafo 4.4 per maggiori informazion

In associazione al trattamento con mesalazina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) che includono la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4). Fotosensibilità Reazioni più severe sono state segnalate in pazienti con preesistenti affezioni cutanee quali dermatite atopica ed eczema atopico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Esistono pochi dati sul sovradosaggio (ad es. suicidio programmato con dosi orali elevate di mesalazina), che non indicano tossicità renale o epatica. Non esiste un antidoto specifico e il trattamento è sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: acido aminosalicilico e agenti simili Codice ATC: A07EC02 Il meccanismo dell'azione antinfiammatoria non è noto. I risultati degli studi in vitro indicano che potrebbe essere implicata l'inibizione della lipossigenasi. Sono stati dimostrati anche effetti sulle concentrazioni di prostaglandina nella mucosa intestinale. Mesalazina (acido 5-aminosalicilico/5-ASA) potrebbe anche fungere da scavenger dei radicali liberi di composti reattivi dell'ossigeno. Una volta raggiunto il lume intestinale, mesalazina somministrata per via rettale esercita effetti prevalentemente locali sulla mucosa intestinale e sul tessuto sottomucosi. L’efficacia e la sicurezza clinica di Cletrovaproct 1 g supposte sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase III condotto su 403 pazienti con proctite ulcerosa attiva da lieve a moderata, endoscopicamente e istologicamente confermata. Il valore medio dell’indice di attività della malattia (disease activity index, DAI) al basale era pari a 6,2 ± 1,5 (intervallo: 3-10). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con una supposta di Cletrovaproct 1 g (gruppo 1 g una volta al giorno) o con 3 supposte contenenti 0,5 g di mesalazina (gruppo 0,5 g tre volte al giorno) per 6 settimane. La variabile primaria di efficacia era la remissione clinica, definita come DAI <4 alla visita finale o al momento del ritiro dallo studio. Al momento dell’analisi finale stabilita dal protocollo, l’87,9% dei pazienti del gruppo 1 g una volta al giorno e il 90,7% dei pazienti del gruppo 0,5 g tre volte al giorno era in remissione clinica (analisi intention-to-treat: gruppo 1 g una volta al giorno: 84,0%; gruppo 0,5 g tre volte al giorno: 84,7%). La variazione media della DAI rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento è risultata pari a -4,7. Non si sono verificati eventi avversi seri correlati al farmaco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Considerazioni generali su mesalazina Assorbiment

L'assorbimento di mesalazina è massimo nelle zone prossimali dell'intestino e minimo nelle zone distali dell'intestino. Biotrasformazione Mesalazina è metabolizzata a livello pre-sistemico dalla mucosa intestinale e dal fegato al composto farmacologicamente inattivo acido N-acetil-5-aminosalicilico (N-Ac-5-ASA). L'acetilazione sembra essere indipendente dal fenotipo acetilatore del paziente. L'acetilazione avviene anche in parte attraverso l'azione dei batteri del colon. Il legame alle proteine di mesalazina e N-Ac-5-ASA è rispettivamente del 43% e del 78%. Eliminazione Mesalazina e il suo metabolita N-Ac-5-ASA sono eliminati attraverso le feci (maggior parte), per via renale (tra il 20% e il 50%, a seconda del tipo di applicazione, della preparazione farmaceutica e della via di rilascio di mesalazina, rispettivamente) e per via biliare (in minor parte). L'escrezione renale avviene principalmente come N-Ac-5-ASA. L'1% circa della dose totale di mesalazina somministrata per via orale è escreto nel latte materno, principalmente come N-Ac-5-ASA. Considerazioni specifiche per Cletrovaproct 1 g supposte Distribuzione Studi scintigrafici con un medicinale simile, mesalazina marcata con tecnezio 500 mg supposte, hanno mostrato un picco di diffusione della supposta, scioltasi a causa della temperatura corporea, dopo 2-3 ore. La diffusione era limitata principalmente al retto e alla giunzione retto-sigmoidea. Si presume che Cletrovaproct 1 g supposte agisca in modo molto simile, e che il medicinale sia quindi particolarmente adatto per il trattamento della proctite (colite ulcerosa del retto). Assorbimento In soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche medie di picco di 5-ASA dopo una singola somministrazione rettale di 1 g di mesalazina (Cletrovaproct 1 g supposte) sono state 192 ± 125 ng/mL (intervallo: 19-557 ng/mL); quelle del metabolita principale, N-Ac-5-ASA, sono state 402 ± 211 ng/mL (intervallo: 57-1 070 ng/mL). Il tempo alle concentrazioni plasmatiche di picco di 5-ASA è stato 7,1 ± 4,9 ore (intervallo: 0,3-24 ore). Eliminazione In soggetti sani, dopo una singola somministrazione rettale di 1 g di mesalazina (Cletrovaproct 1 g supposte), il 14% circa della dose somministrata di 5-ASA è stato recuperato nelle urine nel corso di 48 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

A eccezione di uno studio di tolleranza a livello locale condotto su cani, che ha dimostrato una buona tolleranza rettale, non sono stati effettuati studi preclinici con Cletrovaproct 1 g supposte. I dati preclinici su mesalazina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, potenziale cancerogeno (ratto) o tossicità della riproduzione. Tossicità renale (necrosi papillare renale e danno epiteliale nel tubulo convoluto prossimale o nell'intero nefrone) è stata osservata in studi di tossicità a dosi ripetute con dosi orali elevate di mesalazina. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Gliceridi solid

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore (strip): film di PVC/polietilene. Confezioni: 10, 12, 15, 20, 30, 60, 90 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Germania Tel.: +49 (0) 761 1514-0 Concessionario di vendita: Dr. Falk Pharma S.r.l., Via Roberto Lepetit 8 20124, Milano, Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050523012 - "1 g supposte" 10 Supposte In Strip PVC/PE 050523024 - "1 g supposte" 12 Supposte In Strip PVC/PE 050523036 - "1 g supposte" 15 Supposte In Strip PVC/PE 050523048 - "1 g supposte" 20 Supposte In Strip PVC/PE 050523051 - "1 g supposte" 30 Supposte In Strip PVC/PE 050523063 - "1 g supposte" 60 Supposte In Strip PVC/PE 050523075 - "1 g supposte" 90 Supposte In Strip PVC/PE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 05 novembre 2023

10. Data di revisione del testo